Le rôle de la curcumine dans la prévention et la gestion des maladies métastatiques

Au cours des vingt dernières années, les thérapies ciblées ont considérablement amélioré les traitements pour les patients atteints de tumeurs, mais la croissance métastatique reste un défi majeur, entraînant des taux de mortalité élevés.

Bien que les stratégies de prévention des métastases offrent un grand espoir, leur adoption dans les soins cliniques de routine est entravée par le manque d’études cliniques validant leur efficacité.

Pour progresser vers une prévention efficace, des recherches précliniques et cliniques à grande échelle sont nécessaires pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la croissance métastatique et évaluer les agents préventifs potentiels.

Parmi ceux-ci, les composés bioactifs naturels, comme la curcumine, un polyphénol d’origine végétale, méritent une attention particulière en raison de leur capacité à inhiber la croissance tumorale.

Bien que la curcumine ait principalement été étudiée pour son effet sur la prolifération et l’invasion des cellules tumorales, des preuves indiquent également qu’elle peut inhiber la formation de métastases.

Cet article examine donc le potentiel préventif de la curcumine non seulement contre la formation de tumeurs, mais aussi contre les métastases.

La chimio-prévention des tumeurs métastatiques

Le nombre croissant de cas de tumeurs est alarmant, avec une projection de 23,6 millions de nouveaux cas de cancer d’ici 2030, comparé aux 14,1 millions enregistrés aujourd’hui. Actuellement, les métastases de tumeurs malignes causent le décès de 8,2 millions de personnes, souvent de manière irréversible et résistante au traitement.

Les traitements actuels des tumeurs métastatiques, principalement la chimiothérapie, entraînent souvent des effets secondaires néfastes et une résistance au traitement, laissant de nombreux patients face à une maladie incurable. La prévention précoce du cancer et de sa progression vers les métastases est donc cruciale.

La chimio-prévention, introduite dans les années 1990 par Michael Sporn, implique l’utilisation d’agents pharmacologiques ou de substances bioactives pour prévenir, arrêter ou inverser la formation de tumeurs dès ses premiers stades. Des études précliniques et cliniques ont montré que ces agents, principalement d’origine végétale ou synthétique avec peu d’effets secondaires, peuvent avoir un effet antitumoral et anti-métastatique en contrôlant la signalisation cellulaire et l’expression des protéines.

Contrairement aux traitements anticancéreux conventionnels, qui peuvent entraîner des effets secondaires graves et une résistance, la chimio-prévention se concentre sur des substances naturelles non toxiques ou des molécules synthétiques avec des effets anti-tumorigènes prouvés, offrant ainsi une stratégie préventive prometteuse.

Le concept d’examen préventifs

Le concept de « prévention » trouve son origine dans la gestion de la santé avant d’être appliqué aux soins des patients atteints de cancer. Il est subdivisé en prévention primaire, secondaire et tertiaire, définies comme suit :

• La prévention primaire vise à éviter l’apparition de maladies ou de blessures en réduisant le risque d’exposition à des facteurs de risque ou à des déterminants de la santé.
• La prévention secondaire cherche à minimiser l’impact d’une maladie ou d’une blessure déjà présente en détectant et en traitant la condition dès que possible pour stopper ou ralentir sa progression. Dans le contexte du cancer, cela impliquerait d’intervenir au stade initial de la tumeur pour en limiter l’évolution.
• La prévention tertiaire vise à atténuer les effets persistants d’une maladie ou d’une blessure, en aidant les individus à gérer des problèmes de santé à long terme pour améliorer leur capacité à fonctionner, leur qualité de vie et leur espérance de vie.

Appliquées aux soins des patients atteints de cancer, la prévention primaire englobe toutes les mesures visant à entraver le développement du processus cancéreux, comme les conseils sur le mode de vie et la sécurité des produits.

La prévention secondaire englobe les actions visant à découvrir et à contrôler les processus cancéreux ou précancéreux, comme le dépistage, la détection précoce et le traitement efficace.

Enfin, la prévention tertiaire cherche à réduire la morbidité et l’invalidité chez les personnes déjà diagnostiquées et traitées pour un cancer, en incluant des interventions pour prévenir les comorbidités, les récidives et les cancers secondaires.

 

La curcumine extraite du curcuma reconnue en essais clinique

La curcumine, un polyphénol extrait du curcuma, est largement reconnue pour ses propriétés médicinales, étant utilisée depuis longtemps dans la médecine traditionnelle indienne et chinoise pour traiter les troubles inflammatoires.

Des études précliniques et cliniques récentes ont mis en lumière ses effets bénéfiques dans le traitement du cancer. La curcumine a démontré des activités antiprolifératives et pro-apoptotiques contre différentes tumeurs, tant in vitro que in vivo, et a montré sa capacité à inhiber la carcinogenèse dans divers organes, y compris le sein.

En agissant sur le cycle cellulaire des cellules tumorales et en régulant les cytokines, les facteurs de croissance et leurs récepteurs, ainsi que diverses enzymes et molécules d’adhésion, la curcumine entrave la croissance et l’invasion des cellules cancéreuses.

De plus, elle modifie l’activité des facteurs de transcription et leurs voies de signalisation, ainsi que l’expression des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs.

Nos recherches ont particulièrement approfondi l’effet préventif de la curcumine sur la croissance métastatique dans des modèles de cancer du sein et de la prostate, ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués.

En raison de son efficacité contre la progression tumorale et la formation de métastases, associée à ses effets secondaires minimes, la curcumine se profile comme un candidat idéal pour la chimio-prévention du cancer à toutes ses étapes, de la prévention primaire à la tertiaire.

En prévenant ou en ralentissant l’initiation, la progression, les métastases et les comorbidités liées aux tumeurs, l’utilisation de la curcumine pourrait améliorer significativement la qualité de vie des individus.

Cette approche permettrait d’éviter le recours à des traitements anticancéreux lourds et leurs effets secondaires, en prolongeant la durée de vie avec une qualité de vie élevée. L’objectif ultime de la prévention du cancer est de permettre aux individus de vivre plus longtemps et en meilleure santé, jusqu’à un âge avancé où d’autres causes de décès pourraient survenir.

 

 

Propriétés chimio-préventives de la curcumine

Au cours des deux dernières décennies, de nombreuses études précliniques ont exploré les mécanismes moléculaires qui confèrent à la curcumine ses propriétés antitumorales, dans le but d’évaluer son potentiel en tant qu’agent de chimio-prévention. Ces recherches ont révélé que la curcumine agit à travers plusieurs voies pour inhiber la tumorigenèse et la progression tumorale.

Notamment, la curcumine exerce des effets chimio-préventifs en agissant sur divers mécanismes impliqués dans le développement et la propagation des tumeurs. Elle agit comme un antioxydant puissant en neutralisant directement les espèces réactives de l’oxygène, et régule positivement les enzymes et antioxydants détoxifiants cancérigènes. De plus, elle active la mort cellulaire programmée (apoptose) et inhibe divers facteurs de transcription, notamment le facteur nucléaire-κB (NFκB), associé à l’inflammation et à la progression tumorale.

L’inhibition de la voie NFκB par la curcumine altère l’expression de plusieurs gènes, produits géniques et ARN non codants liés aux tumeurs. Cela se traduit par une réduction de l’expression de cytokines pro-inflammatoires, d’enzymes pro-métastatiques telles que les métallo-protéinases matricielles (MMP), et d’autres facteurs importants comme la cyclo-oxygénase (COX)-2. En conséquence, la curcumine interfère avec divers processus tumoraux, y compris l’inflammation, le cycle cellulaire, l’apoptose, la prolifération cellulaire et les métastases.

Dans nos propres recherches, nous avons étudié en profondeur la voie NFκB dans des modèles cellulaires de cancers métastatiques du sein et de la prostate. Nous avons constaté que la curcumine prévient l’activation de NFκB en bloquant la phosphorylation et la dégradation de l’inhibiteur de κBα.

Ainsi, les gènes et produits géniques associés aux tumeurs ne sont pas exprimés, ce qui entraîne une réduction de la prolifération et de la croissance des cellules tumorales, ainsi qu’une induction de l’apoptose.

En conclusion, l’inhibition de NFκB par la curcumine représente une cible thérapeutique prometteuse pour la prévention de l’apparition et de la progression du cancer, comme démontré par nos résultats dans les cellules métastatiques du cancer de la prostate.

 

Image 1 : La signalisation du facteur nucléaire-κB (NFκB) dans l’environnement tumoral commence par l’activation du complexe IKK, induite par la liaison de ligands tels que le TNFα à leurs récepteurs. Cela entraîne la phosphorylation de l’inhibiteur de κB (IκB) et la libération du dimère NFκB, qui migre ensuite vers le noyau pour activer la transcription de gènes impliqués dans la prolifération, l’immunorégulation, la modulation matricielle, l’angiogenèse et la formation de métastases. La curcumine bloque cette activation en inhibant le complexe IKK, empêchant ainsi la transcription des gènes ciblés par NFκB.

Image 2

Image 2 : La curcumine exerce divers effets sur le cancer de la prostate en inhibant la signalisation NFκB, ce qui entraîne une régulation négative de ses gènes cibles. Ces effets comprennent la réduction de la prolifération cellulaire, l’induction de l’apoptose, et l’inhibition de l’angiogenèse. De plus, la curcumine diminue l’expression des métalloprotéases matricielles, réduisant ainsi l’invasion des cellules tumorales et l’expression des gènes associés aux métastases. Ces effets se traduisent par une inhibition des métastases pulmonaires dans un modèle animal de cancer de la prostate.

La curcumine induit l’apoptose et inhibe la prolifération et la croissance cellulaire

La chimio-prévention du cancer vise souvent à restaurer le programme apoptotique altéré des cellules tumorales malignes. L’apoptose peut être déclenchée par deux voies principales : la voie intrinsèque, initiée par p53, et la voie extrinsèque, activée par des signaux provenant de l’environnement cellulaire.

Ces voies convergent vers l’activation des caspases-3, -8 et -9, essentielles à l’induction de l’apoptose. De plus, les voies de signalisation PI3K/Akt, MAPK et NFκB, impliquées dans la régulation de la prolifération et de la survie cellulaire, ont un impact indirect sur la régulation de l’apoptose.

La curcumine a été découverte pour supprimer la carcinogenèse du sein et d’autres organes in vivo et contre diverses tumeurs in vitro, exerçant des effets antiprolifératifs et proapoptotiques significatifs.

L’activation induite par la curcumine des caspases et la libération de cytochrome C, ainsi que la répression des facteurs de survie cellulaire via l’inhibition de la voie NFκB, sont discutées comme des mécanismes moléculaires sous-jacents à l’effet anticancéreux puissant de la curcumine.

Le polyphénol d’origine végétale qu’est la curcumine extraite du curcuma, active les caspases-3, -7, -8 et -9 dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du côlon, mais réduit l’activation des caspases liées à la voie mitochondriale, conjointement avec un blocage partiel du facteur inducteur d’apoptose (AIF).

La curcumine a été démontrée pour augmenter la perméabilité de la membrane mitochondriale et l’effondrement de son potentiel membranaire. D’autres effets de la curcumine comprennent l’inhibition de la phosphorylation de Akt/protéine kinase B (PKB) dans les cellules du cancer du sein, entraînant une apoptose accrue.

La curcumine induisant l’apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TRAIL)/Apo2L interagis pour induire la cytotoxicité dans la lignée cellulaire de cancer de la prostate LnCaP. Il a été démontré dans un modèle animal que le polyphénol sensibilise même les cellules cancéreuses de la prostate résistantes au TRAIL à subir l’apoptose.

Les études mécanistiques in vitro respectives ont révélé que la curcumine induit l’expression de TRAIL-R2/DR5, TRAIL-R1/DR4, Bax, Bak, p21WAF1 et p27KIP1 (inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 1B), et inhibe la synthèse de NFκB et de ses produits géniques, tels que Bcl-2 et Bcl-XL, cycline D1, facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), uPA, MMP-2, MMP-9, Bax et Bak semblent être essentiels pour une réponse apoptotique maximale à la curcumine.

Shanker et ses collègues ont démontré l’implication de la curcumine dans l’inhibition de l’expression des sous-unités p110 et p85 de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), ainsi que de la phosphorylation de Akt/PKB sur la sérine 473.

Dans cette étude, ils montrent que la curcumine régule à la hausse l’expression de p53 et sa phosphorylation sur la sérine 15 dans les cellules du cancer de la prostate. Par l’action concertée sur tous ces facteurs et la voie de mort mitochondriale, la curcumine induit l’apoptose.

En résumé :

La curcumine est utilisée comme épice alimentaire depuis des siècles, même depuis plus de 5000 ans, dans la médecine ayurvédique et la médecine traditionnelle chinoise pour traiter les maladies inflammatoires. Son potentiel dans la prévention et le traitement du cancer est soutenu par de nombreuses études précliniques, et même dans certaines études cliniques ou tentatives de guérison.

Cependant, peu d’études indiquent clairement des effets indésirables dans le traitement du cancer. Par conséquent, les études futures devraient être dirigées non seulement vers l’efficacité mais aussi vers la sécurité de la curcumine dans la prévention de la progression tumorale et la formation de métastases.

Comme le triptyque de prévention comprend non seulement la prévention primaire, donc l’intervention/action avant le début du cancer, mais aussi la prévention secondaire et tertiaire, nous devrions commencer à ouvrir la voie à l’application de la curcumine en milieu clinique.

À l’heure actuelle, les principaux obstacles à l’utilisation de la curcumine dans les essais de prévention et de traitement du cancer sont sa faible biodisponibilité due à son caractère hydrophobe et son taux métabolique rapide.

Bien que de nouveaux dérivés et nanoparticules de curcumine, tels que les liposomes, les micelles polymériques et les nanoparticules, aient été conçus au cours de la dernière décennie.

 

 

La curcumine a démontré des effets antitumoraux considérables dans divers modèles de cellules tumorales. Il existe une concordance remarquable entre les études précliniques in vitro/in vivo et les premiers essais cliniques de phase II chez des patients atteints d’un cancer avancé, et il semble que la curcumine exerce en effet, au moins dans certains cancers, des effets anticancéreux cliniquement pertinents. Avec la recherche en cours à l’avenir, la liste des types de tumeurs répondant à la curcumine devrait encore s’allonger.

Nos propres résultats révèlent que la curcumine agit sur l’apoptose, l’expression des enzymes dégradant la matrice, l’invasion et l’expression des gènes liés à l’inflammation. L’action concertée de divers processus moléculaires converge vers une diminution de la formation de métastases du cancer du sein et de la prostate, comme nous l’avons montré pour la première fois dans un modèle murin de métastases hématogènes.

La formation de métastases et de lésions métastatiques est la dernière étape d’une maladie largement incurable, et la possibilité de prévenir cette situation est actuellement la seule chance pour les patients de prolonger leur durée de vie et leur qualité de vie. À l’heure actuelle, nous comprenons la maladie métastatique comme un processus multistade principalement entraîné par la dissémination, l’invasion et la colonisation.

L’agent idéal de chimio-prévention contre la maladie métastatique devrait donc agir contre ces trois processus et ne pas entraîner d’effets indésirables. Cette revue a largement montré que la curcumine est efficace contre l’invasion et la croissance des cellules tumorales.

Ainsi, la curcumine a le potentiel de moduler les processus d’invasion et de colonisation. La dissémination des cellules carcinomateuses est fortement influencée par les interactions lors du transit à travers le système circulatoire. Dans ce contexte, l’échappement aux bras du système immunitaire est essentiel pour que la cellule tumorale puisse s’installer dans un endroit distant pour la colonisation.

La curcumine a été démontrée pour exercer des effets immunomodulateurs sur plusieurs cellules et organes du système immunitaire et est donc reconnue comme un modulateur puissant du système immunitaire. De plus, nous avons résumé dans cette revue des preuves irréfutables que la curcumine est un inhibiteur puissant de la formation de métastases.

En raison des preuves accablantes issues d’études précliniques, nous pensons que la prochaine étape est de tester la curcumine dans des essais cliniques afin de prouver ses activités antitumorales. Cependant, certains aspects doivent être pris en compte pour augmenter le taux de réussite ou prévenir l’échec, comme dans le cas de l’étude SELECT (essai de prévention du cancer par le sélénium et la vitamine E), où la vitamine E et le sélénium ont été testés en tant qu’agents chimiopréventifs contre le cancer de la prostate.

Avec toutes les connaissances que nous avons acquises des études précliniques sur les mécanismes moléculaires des activités antitumorales de la curcumine, les essais devraient être limités aux types de cancer avec un rôle documenté du NFκB et de l’inflammation dans la progression tumorale.

Afin de traduire les découvertes précliniques en preuves cliniques, le cancer primaire devrait être disponible pour une analyse moléculaire et des études d’expression. Pour mieux comprendre la biodisponibilité, la curcumine et ses métabolites devraient être surveillés dans des spécimens humains. Enfin, les patients devraient être stratifiés en fonction des données moléculaires et biochimiques afin de détecter des réponses significatives dans des sous-groupes de patients.

La question de la biodisponibilité de la curcumine qui est hydrophobe devrait être abordée dans les futures études précliniques et cliniques, car nous devons attribuer les activités antitumorales de la curcumine à des molécules spécifiques circulant dans le sang ou présentes dans les organes cibles.

Une autre question à aborder dans les études futures est la résistance à la curcumine, qui peut être attendue plus fréquemment lorsqu’elle est administrée à des patients pendant des périodes plus longues, y compris la résistance innée dans certains cancers qui sont connus comme difficiles à traiter, tels que le mélanome, comme nous l’avons publié précédemment.

Une attention devrait également être accordée aux combinaisons de curcumine avec une chimiothérapie ou avec d’autres substances bioactives d’origine végétale ayant des activités antitumorales précliniquement prouvées. Dans ce contexte, des études cliniques devraient être menées pour recueillir des preuves scientifiques de l’application clinique également en ce qui concerne les caractéristiques protectrices de la curcumine contre les effets secondaires indésirables ou son pouvoir de renforcement en association avec les thérapies antinéoplasiques classiques.

Outre les preuves encore manquantes des grands essais cliniques, la curcumine, comme d’autres composés bioactifs d’origine végétale, présente deux autres inconvénients majeurs qui la rendent commercialement peu attrayante : elle est trop bon marché et non brevetable.

Cependant, les données complètes des études précliniques, associées aux premiers résultats cliniques de patients isolés ou de petites cohortes, rendent très probable que la curcumine puisse contribuer de manière significative à l’amélioration de la thérapie et de la prévention du cancer.

Références et article originel complet : Voir en cliquant ici