Curcumine contre les Virus

La curcumine un agent antiviral

La curcumine un agent antiviral

La curcumine, le principal composé curcuminoïde trouvé dans l’épice de curcuma, a montré une large activité en tant qu’agent antimicrobien, limitant la réplication de nombreux champignons, bactéries et virus différents. 

Dans cet article, nous résumons les études récentes soutenant le développement de la curcumine et de ses dérivés en tant qu’agents antiviraux à large spectre.

 

 

Quelques informations sur la puissante curcumine

La curcumine (diferuloylméthane) est le principal curcuminoïde dérivé du rhizome de la plante Curcuma longa [  ,  ], et est généralement utilisée à la fois comme colorant alimentaire fort et consommée comme épice sous forme de curcumaDe plus, la curcumine a été largement utilisée en médecine traditionnelle dans toute l’Asie, en raison de ses propriétés anti-inflammatoires et cicatrisantes [  ,  ].

La recherche moderne a également démontré que la curcumine a diverses fonctions biologiques, avec des propriétés anticancéreuses, antioxydantes et antimicrobiennes rapportées [  ,  , ].

La curcumine peut agir non seulement comme un composé antifongique et antibactérien, mais aussi comme un composé antiviral, inhibant la réplication dans un large éventail de virus [  ], comme résumé dans le tableau. Dans cet article, les recherches récentes sur les propriétés antivirales de la curcumine, ses dérivés et ses formulations seront détaillées.

 

curcumine

 

Tableau des voies/processus impactés par la curcumine et ses analogues, et leur effet sur les virus.

Voie/Processus Activité antivirale Virus Les références
Organisation des filaments d’actine Entrée virale Virus de la dengue Virus
de la septicémie hémorragique virale
[]
[]
Réplication Dengue virus []
Anti-inflammation Réplication Virus de l’immunodéficience humaine []
Antioxydation Réplication Virus de l’immunodéficience humaine []
Réactions redox APE1 Réplication Herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi []
Lipogenèse cellulaire Réplication Dengue virus []
Clivage de eIF4G Expression des protéines Entérovirus 71 []
Conformation des protéines de surface virales/cellulaires Attachement viral Virus Zika Virus
Chikungunya Virus
de la stomatite vésiculeuse
[,,]
Virus respiratoire syncytial humain [,]
HSC71 expression Entrée virale Virus de la septicémie hémorragique virale []
Signalisation NF-κB Réplication Virus de la grippe A []
Sortie virale Virus de l’herpès simplex 2 []
Phosphorylation de PKCδ Expression protéique ? Entérovirus 71 []
ROS production Virucide Norovirus [,]
Lipid raft formation Virus de l’herpès bovin 1 []
Enzymes virales Sortie virale Protéase
virale
Virus de la grippe A
Dengue
[]
[]
Protéines virales Entrée virale Influenza A virus
Porcine reproductive and respiratory syndrome virus
[]
[]
Dégradation des protéines virales Virus de l’immunodéficience humaine []
Virucide Norovirus []

Curcumine, mon amie !

Environ 3 à 5 % du curcuma moulu et séché sont des curcuminoïdes [  ]. Les curcuminoïdes sont composés de curcumine (77%), de déméthoxycurcumine (17%) et de bisdéméthoxycurcumine (6%).

Aux fins de cet examen, nous désignerons les produits purifiés par leur nom, et les curcuminoïdes désigneront ensemble deux ou plusieurs de ces composés. 

La curcumine est « généralement reconnue comme sûre » par la Food and Drug Administration (FDA) [  ], la consommation de doses allant jusqu’à 5 g/kg étant signalée comme n’ayant aucun effet toxique chez le rat [  ].

A titre de comparaison, la dose létale médiane (DL 50 ) de sel de table chez le rat est d’environ 3 g/kg [  ].

Structure chimique des curcuminoïdes. 

Structure chimique de la curcumine ( A ), de la déméthoxycurcumine ( B ) et de la bisdéméthoxycurcumine ( C ).

La curcumine, un puissant antiviral

La première suggestion que la curcumine avait des propriétés antivirales est venue dans les années 1990 avec la découverte montrant que la curcumine pouvait inhiber la protéase virale du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) in vitro, avec une concentration inhibitrice médiane (IC 50 ) de 100 µM [  ]. 

Depuis lors, de nombreuses études ont rendu compte des propriétés antivirales de la curcumine contre un ensemble diversifié de virus, y compris ceux avec des génomes d’ARN et d’ADN, à la fois enveloppés et non enveloppés, comme discuté plus en détail ci-dessous.

Malgré ses promesses en tant qu’agent antimicrobien, la curcumine présente plusieurs limites. La curcumine est pratiquement insoluble dans l’eau, avec une faible biodisponibilité in vivo.

Aussi peu que 1% de la curcumine administrée est absorbée par le corps, et elle reste pratiquement indétectable dans les tissus cibles [  ,  ].

Par exemple, l’ingestion de 12 g de curcumine a entraîné une concentration de 29,7 ng/mL (~81 nM) de curcumine dans le sérum sanguin humain une heure (h) après l’ingestion [  ], ce qui est bien en deçà de toute concentration efficace rapportée. dans de nombreuses études in vitro.

Par exemple, la curcumine est nécessaire à une IC 50 de 40 µM pour inhiber l’intégrase du VIH-1 [  ], tandis que la dose efficace contre le virus de la grippe A (IAV) est d’environ 10 µM [ ].

De plus, la curcumine est instable au pH physiologique, avec une demi-vie en milieu de croissance contenant du sérum d’environ 8 h, et se dégrade rapidement en plusieurs produits inefficaces [  ]. De telles limitations ont empêché la traduction des nombreuses découvertes in vitro très prometteuses avec la curcumine en avantages cliniques.

Pour surmonter ces obstacles, les chercheurs ont exploré l’utilisation de dérivés de la curcumine. Ces composés comprennent les autres curcuminoïdes présents dans le curcuma en plus de la curcumine, ainsi que des analogues synthétiques de la curcumine.

Typiquement, ces composés conservent une fraction chimique particulière de la curcumine qui est responsable de l’efficacité biologique, mais sont conçus pour améliorer l’activité biologique, la solubilité et/ou la stabilité.

Un de ces exemples comprend la synthèse de nouveaux dérivés carbocycliques de la curcumine (ajout d’un cycle carboné à l’un des groupes cétone de la curcumine), qui a conduit à une meilleure inhibition de la protéase du VIH-1 [ ].

De nombreux groupes de recherche ont cherché à améliorer l’apport de curcumine grâce à l’utilisation de diverses formulations telles que des nanoémulsions et des nanoparticules.

Les exemples incluent la curcumine encapsulée dans des liposomes, qui améliore la stabilité dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) et réduit la toxicité par rapport à la curcumine libre [  ], et les nanoparticules d’apotransferrine chargées de curcumine, qui améliorent l’absorption cellulaire [  ].

D’autres exemples de dérivés chimiques et de formulations alternatives pour l’administration et la stabilité sont fournis tout au long de cet article.

 

Curcugreen®

Virus à ARN

1. Virus de l’immunodéficience humaine

Peut-être que le plus grand corpus de travaux sur les propriétés antivirales de la curcumine concerne son efficacité contre le VIH.

En effet, la curcumine peut avoir un impact sur la fonction du VIH à plusieurs stades différents du cycle de vie du virus.

Compte tenu des propriétés anti-inflammatoires de la curcumine, Ferreira et al.  ] ont évalué si la curcumine pouvait réduire l’inflammation dans le tractus génital féminin (FGT), qui est connu pour faciliter l’acquisition du VIH. 

Les cellules épithéliales tapissant le FGT jouent un rôle clé dans la formation d’une barrière primaire à l’entrée du VIH, mais l’exposition des cellules épithéliales génitales (GEC) au virus intact ou à la glycoprotéine 120 du VIH-1 (gp120) induit une réponse inflammatoire qui entraîne une régulation à la baisse de la jonction serrée (TJ) protéines [ ].

Cette perte d’intégrité de la barrière peut permettre au VIH-1 de traverser l’épithélium génital et d’établir une infection. Le prétraitement des GEC primaires avec 5 µM de curcumine a empêché la régulation à la baisse des protéines TJ, réduisant ainsi potentiellement les taux d’infection par le VIH [  ]. 

Le traitement des cellules T infectées de manière chronique (cellules T H9) avec au moins 5 µM de curcumine a réduit de manière significative l’expression de p24, un marqueur de la réplication du virus, à 24 hpi par rapport aux cellules non traitées [  ].

Cette inhibition pourrait être maintenue pendant plusieurs jours si la curcumine du milieu était remplacée toutes les 24 h [ ]. La curcumine peut inhiber la réplication du VIH en affectant la fonction de plusieurs protéines virales, notamment l’intégrase virale, la protéase, ainsi que la protéine trans-activatrice de la transcription (Tat) [  ,  ,  ].

La curcumine peut inhiber l’intégrase virale par interaction directe avec le noyau catalytique de la protéine [  ]. De même, la modélisation informatique suggère que la curcumine peut également se lier au site actif de la protéase du VIH-1 [  ,  ].

Dans le cas de Tat, le traitement par la curcumine induit une dégradation de Tat de manière dépendante de la dose (20 à 120 µM) et du temps, qui semble être médiée par une voie protéasomique indépendante de l’ubiquitination [ ]. Cinq µM de curcumine peuvent également inhiber l’activation du LTR du VIH par des cytokines inflammatoires induites par l’infection d’autres IST, telles que HSV-1, HSV-2 et N. gonorrhoeae [  ,  ].

Faisant l’hypothèse que la fraction β-dicétone de la curcumine pourrait être responsable de sa décomposition à pH physiologique, Kumari et al. [  ] ont évalué les propriétés anti-VIH-1 d’un analogue synthétique de la curcumine dépourvu du fragment β-dicétone, appelé curcumine A.

La curcumine A présentait une stabilité améliorée par rapport à la curcumine dans le PBS et dans le sérum in vitro, mais une stabilité similaire en culture tissulaire complète moyen [  ].

En utilisant un virus rapporteur du VIH codant pour la luciférase, la curcumine A a réduit l’activité de la luciférase dans une mesure similaire à celle de la curcumine dans les cellules de la leucémie à cellules T humaines (CEM) (IC 50 de 0,8 et 0,7 µM, respectivement) et avec une plus grande puissance dans les cellules mononucléaires primaires du sang périphérique (PMBC) (IC 50de 2 et 12 µM, respectivement).

Bien que la curcumine et la curcumine A puissent inhiber la transcription inverse précoce du virus, seule la curcumine A a abaissé les niveaux de copie tardive du génome viral.

Au moins une partie de l’efficacité thérapeutique de la curcumine et de la curcumine A semble être due à leur capacité à activer l’hème oxygénase-1 (HO-1), puisque l’activation de HO-1 par l’hème inhibe le VIH-1 [  ]. La curcumine A était modérément moins toxique que la curcumine pour les deux lignées cellulaires (concentration cytotoxique médiane (CC 50 ) de 2,4 contre 1,26 µM et 35 contre 22 µM, respectivement), ce qui suggère que la curcumine A a un potentiel thérapeutique amélioré par rapport à la curcumine native [  ].

Les nanoparticules d’argent stabilisées à la curcumine (Cur-AgNP) ont également été étudiées pour leur efficacité contre le VIH [  ]. Le traitement des cellules ACH-2 avec Cur-AgNP était plus efficace pour réduire l’expression du VIH-LTR par rapport à la curcumine seule [  ].

Cependant, Cur-AgNP n’a pas complètement aboli l’expression de p24 du VIH-1, car les niveaux de cette protéine ont continué d’augmenter tout au long de l’infection, bien qu’avec une cinétique significativement réduite par rapport aux cellules traitées avec le véhicule.

Cur-AgNP a également montré des effets immunomodulateurs plus importants que la curcumine, abaissant l’expression de TNF-α, IL-6, IL-1β et NF-κB [  ].

Ces résultats suggèrent que les nanoparticules stabilisées pourraient être prometteuses pour améliorer l’efficacité de la curcumine dans le traitement du VIH, et éventuellement d’autres virus.

Mirani et al. [  ] ont étudié l’efficacité de la tétrahydrocurcumine, un métabolite incolore de la curcumine, seul ou formulé sous forme de microémulsion (désigné TME), comme microbicide vaginal potentiel pour application topique comme approche prophylactique pour prévenir l’infection par le VIH.

Dans une lignée cellulaire rapporteur, le TME a montré une plus grande inhibition du VIH-1 que le médicament seul (IC 50 de 0,9357 μM et 3,639 μM, respectivement).

Dans un test d’antigène p24, 1 µM de TME a également montré une plus grande capacité à abaisser les niveaux de p24 sur une durée d’infection de 10 jours par rapport à 5 µM de tétrahydrocurcumine [  ].

Pour valider davantage le potentiel du TME en tant que microbicide vaginal, l’effet du TME sur Lactobacillusa été évaluée, car ces bactéries font partie du microbiote naturel et sont importantes pour le maintien de l’environnement acide du FGT [  ]. Aucun changement de viabilité n’a été observé à aucune concentration pour L. casie et L. acidophilus [  ].

Enfin, les auteurs ont montré que le TME et la tétrahydrocurcumine étaient efficaces lorsqu’ils étaient formulés dans des gels de suspension, qui seraient faciles à appliquer, sans perte d’efficacité anti-VIH-1. Collectivement, ces études montrent le potentiel de la curcumine contre le VIH-1, à la fois par inhibition directe et comme stratégie prophylactique.

2. Virus Zika

Mounce et al. [  ] ont comparé l’efficacité de la curcumine et de plusieurs analogues de la curcumine contre le Zika (ZIKV), le virus du chikungunya (CHIKV) et le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV), tous virus enveloppés, ainsi que le virus Coxsackie B3 (CVB3), un virus non enveloppé .

Incubation directe de ZIKV dans 10 µM à 1 mM de curcumine, de bisdéméthoxycurcumine, de déméthoxycurcumine ou de l’analogue structurel synthétique de la curcumine EF-24 et du dérivé FLLL31 (initialement synthétisé par Adams et al. [  ] et Lin et al. [ ], respectivement), ont entraîné une diminution dépendante de la dose et du temps de l’infection virale ultérieure, ce qui suggère que ces médicaments ont une capacité directe à inactiver le virus ou à inhiber la fixation cellulaire.

EF-24 et FLLL31 étaient moins efficaces que les curcuminoïdes, et seuls les curcuminoïdes avaient une IC 50 inférieure à leur CC 50 dans les cellules HeLa [ ].

Dans plusieurs tests de temps d’addition, seules les cellules traitées avant ou pendant l’infection ont réduit la récupération du ZIKV, ce qui indique que la curcumine agit contre le ZIKV exclusivement pendant la fixation ou l’entrée des cellules et non aux stades ultérieurs de l’infection [ ].

Il a été démontré que l’incubation avec la curcumine réduisait la liaison du virus à la cellule, mais elle ne réduisait pas le nombre total de particules virales, ce qui indique que la curcumine et ses analogues ne sont pas des composés viricides en soi, mais empêchent plutôt la fixation du ZIKV aux cellules.

Les auteurs ont émis l’hypothèse que, puisqu’il a été rapporté que la curcumine altère la fluidité membranaire de l’enveloppe du virus de l’hépatite C (VHC) [  ], elle pourrait fonctionner par un mécanisme similaire pour empêcher la fixation des cellules ZIKV.

Gao et al. [  ] ont évalué une bibliothèque de produits naturels pour les composés phytochimiques, y compris la curcumine, pour les composés ayant une activité anti-ZIKV. Dans leur criblage initial dans les cellules Vero E6, la curcumine (parmi d’autres composés) avait une CI 50 inférieure (~ 5 à 14 µM) par rapport au CC 50 (~ 53 µM) contre plusieurs souches de ZIKV, comme déterminé par le test de plaque.

Les tests de temps d’addition ont de nouveau suggéré que la curcumine exerce une activité anti-ZIKV grâce à sa capacité à interférer avec la fixation cellulaire [ ]. Ensemble, ces études démontrent le potentiel de la curcumine contre le ZIKV.

3. Dengue Virus

En plus d’évaluer la curcumine contre le ZIKV, Gao et al. [ ] ont également étudié la même sélection de composés contre le virus de la dengue (DENV). La curcumine a réduit la formation de plaques des quatre souches (DENV-1-4, IC 50 de 9,37, 3,07, 2,09 et 4,83 µM, respectivement) examinées dans des cellules LLC-MK2 tout en montrant une toxicité limitée (CC 50 de 59,42 µM) [  ] . Bien que le mécanisme d’inhibition n’ait pas été abordé, une étude antérieure a démontré que la curcumine inhibe probablement le DENV-2 indirectement par son impact sur les systèmes cellulaires plutôt que directement sur les fonctions virales [  ].

Balasubramanian et al. [ ] ont évalué les propriétés anti-DENV de la curcumine, de la bisdéméthoxycurcumine et de trois autres analogues synthétisés.

Dans un test d’activité in vitro, la curcumine et les quatre analogues ont modérément inhibé l’activité de la protéase virale (CI 50 d’environ 36 à 66 µM). De même, ces composés n’ont que modérément inhibé la réplication d’une construction de réplicon rapporteur DENV2, les analogues acycliques et cyclohexanones de la curcumine étant légèrement meilleurs que les curcuminoïdes naturels (concentration efficace à 50 % (EC 50 ) de 8,61 et 8,07 µM contre 13,91 µM) [  ].

Cependant, les composés ont montré une plus grande activité dans un essai sur plaque, tous les analogues démontrant une plus grande inhibition que la curcumine (EC 50de 2,34 à 6,49 µM contre 13,95 µM, respectivement).

Le mécanisme par lequel la curcumine inhibe le DENV semble être dû à des effets sur le métabolisme des lipides cellulaires. La curcumine et ses dérivés ont régulé à la baisse l’acétyl-CoA carboxylase et la synthase des acides gras, et réduit la formation de gouttelettes lipidiques (LD), processus qui peuvent normalement fonctionner pour améliorer l’infection par le DENV [  ].

Le traitement à la curcumine a également entraîné une désorganisation des filaments d’actine et des défauts de polymérisation, un autre processus naturellement important pour l’entrée et la réplication du DENV [  ].

4. Chikungunya Virus

La pré-incubation de vecteurs lentiviraux pseudotypés avec le virus du chikungunya (CHIKV) enveloppant les protéines E2 et E1 avec de la curcumine a empêché l’infection des cellules HEK 293T (IC 50 de 10,79 µM) [  ].

Des tests de temps d’addition avec CHIKV codant pour une réplicase virale étiquetée mCherry ont montré que le traitement à la curcumine réduisait le nombre de cellules positives pour mCherry lorsqu’il était ajouté jusqu’à 2 hpi, mais il n’avait aucun effet par la suite.

L’analyse par immunofluorescence a révélé que le traitement à la curcumine ne modifiait pas l’intensité ou le schéma de la coloration mCherry dans les cellules, mais il réduisait le nombre total de cellules positives pour mCherry.

Dans l’ensemble, cette étude suggère que, tout comme le ZIKV, la curcumine empêche l’entrée ou la fixation des cellules, mais elle n’a aucun effet sur la réplication du virus [ ].

Une conclusion similaire a été obtenue par Mounce et al. [  ], qui ont postulé que la curcumine pourrait altérer la conformation des glycoprotéines virales de surface, empêchant ainsi la fixation virale.

Ainsi, pour le CHIKV, la curcumine peut être un traitement efficace pour prévenir l’infection initiale, mais est probablement inefficace pour contrôler une infection préexistante.

5. Virus de la stomatite vésiculeuse

Comme dans le cas du ZIKV et du CHIKV, l’infection par le VSV a été inhibée lorsque le virus a été incubé directement avec la curcumine (IC 50 de 4,5 µM) [  ,  ].

Bien que ces études n’aient pas abordé le mécanisme par lequel la curcumine inhibe le VSV, cet effet peut probablement être attribué à l’inhibition de l’attachement cellulaire [  ].

6. Virus de la grippe A

La curcumine est également un puissant inhibiteur de l’IAV et exerce probablement son effet à plusieurs étapes différentes du cycle de vie du virus.

L’incubation d’IAV avec de la curcumine entraîne une infectivité réduite, probablement en raison de la capacité de la curcumine à interférer avec l’activité de l’hémagglutinine virale.

La curcumine inhibe également la signalisation NF-κB, qui est nécessaire à la réplication de l’IAV [  ]. Des expériences de temps d’addition ont montré que l’ajout de curcumine aussi tard que 5 hpi réduisait la formation de plaques (EC 50 d’environ 58 µM), suggérant que la curcumine interfère avec un stade précoce de l’expression ou de la réplication du gène viral.

De plus, la curcumine a inhibé plusieurs voies de signalisation et protéines du récepteur de type péage (TLR) induites par l’IAV, qui sont normalement nécessaires à l’internalisation et/ou à la réplication efficaces du virus, notamment TLR2/4/7, MyD88, TRIF et TRAF6.

En effet, le traitement des cellules avec des agonistes pour TLR2/4, p38/JNK MAPK ou NF-κB a pu contourner le blocage de la réplication imposé par la curcumine. Il est important de noter que le traitement à la curcumine par gavage oral (50 et 150 mg/kg) a réduit la réplication de l’IAV et les lésions pulmonaires dans un modèle animal in vivo , illustrant clairement que la curcumine peut apporter un bénéfice thérapeutique pour lutter contre les infections et les maladies induites par le virus.

Cette dernière observation a été soutenue par une étude de Han et al. [ ], qui ont démontré que les souris infectées par la souche IAV PR8 et nourries avec 30 ou 100 mg/kg de curcumine présentaient une survie accrue, une perte de poids corporel réduite et une charge IAV plus faible dans les tissus pulmonaires, comme déterminé par immunohistochimie.

Le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) et les tissus pulmonaires de souris infectées et traitées à la curcumine présentaient des niveaux inférieurs de protéine chimiotactique monocyte-1 (MCP-1) et de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) par rapport aux souris non traitées, suggérant une réduction de l’inflammation.

De même, les macrophages dérivés de la moelle osseuse (cellules BMDM) isolés de souris et infectés par PR8 ont produit des niveaux inférieurs de cytokines inflammatoires IL-6, TNF-α et MCP-1 après un traitement à la curcumine [ ].

Ces résultats indiquent que la curcumine est non seulement capable d’inhiber la réplication de l’IAV, mais atténue également les maladies pulmonaires induites par l’IAV, probablement par l’inhibition de la signalisation NF-κB conduisant à une sécrétion réduite de cytokines inflammatoires par les macrophages résidents.

Les fonctions énones (carbonyles α,β-insaturés) de la curcumine semblent être au moins partiellement responsables des propriétés anti-IAV de la curcumine.

Ces groupes énones peuvent former des adduits de Michael avec des groupes sulfhydryle (SH) sur d’autres protéines, ce qui suggère que la curcumine peut exercer une activité anti-IAV grâce à sa capacité à se conjuguer avec la ou les protéines de surface virales et à interférer avec leur fonction.

Richart et al. [  ] ont comparé l’efficacité de la curcumine et de la monoacétylcurcumine (MAC), un analogue de la curcumine qui maintient les groupes énones et présente une stabilité améliorée.

Comme pour la curcumine, l’incubation directe de l’IAV avec le MAC a inhibé la formation ultérieure de plaque (IC 50d’environ 0,2 µM), et 30 µM de MAC étaient plus efficaces pour limiter la réplication du virus dans les cultures à long terme (jusqu’à 36 h, [  ]).

L’ajout de GSH, qui peut agir comme un inhibiteur compétitif lors de la réaction d’addition de Michael, au MAC a réduit sa capacité à prévenir la formation de plaque, soulignant une fois de plus l’importance des groupes énones sur l’efficacité du MAC.

Bien que le MAC et la curcumine aient été capables de réduire légèrement l’activité de la neuraminidase (NA) de l’IAV (qui est vitale pour la sortie virale) à des concentrations élevées de médicament (200 µM), seul le MAC était efficace à des concentrations plus faibles (25 µM) [  ].

Cependant, contrairement à la curcumine, le MAC n’a pas été en mesure de réduire l’activité de l’hémagglutinine (HA) à aucune concentration testée, ce qui indique que le MAC ne peut pas empêcher la fixation cellulaire [ ].

Comparé à la curcumine, le MAC était un suppresseur plus puissant de la voie de signalisation PI3K/Akt, qui est nécessaire pour la fusion membranaire de l’IAV, ce qui suggère qu’au moins une partie de l’efficacité anti-IAV du MAC pourrait être due à ses effets sur la fusion membranaire et l’internalisation du virus.

Étant donné que la curcumine et le MAC semblent inhiber l’IAV via des mécanismes différents, les auteurs ont également montré que le traitement combiné avec les deux composés était plus efficace que l’un ou l’autre composé seul.

Combinant plusieurs aspects des études décrites ci-dessus, Lai et al. [  ] ont analysé la curcumine et plusieurs analogues pour l’activité anti-IAV. Dans les cellules MDCK, le traitement avec la dose maximale non toxique de chaque composé a réduit de manière significative les niveaux d’ARNm du gène IAV M dans les cellules infectées, la curcumine présentant la plus grande réduction.

En utilisant l’immunohistochimie, seules la curcumine et la tétraméthylcurcumine ont inhibé l’exportation nucléaire de la nucléoprotéine IAV, empêchant ainsi l’assemblage viral. Tous les composés ont réduit l’activité de la neuraminidase.

Conformément aux études précédentes, le traitement in vivo de souris avec 25 à 100 mg/kg de curcumine a réduit la pathologie pulmonaire par rapport aux témoins non traités []. De plus, le traitement pré- et post-infection avec de la curcumine a amélioré le temps de survie moyen des souris infectées [ ].

Pris ensemble, le traitement avec de la curcumine ou des analogues de la curcumine peut inhiber l’IAV par plusieurs moyens, notamment en empêchant l’entrée [  ], en inhibant la réplication [  ,  ] et en empêchant la sortie [  ,  ]. De plus, le traitement oral avec de la curcumine a amélioré la survie des souris infectées par l’IAV [  ,  , ], indiquant le potentiel de la curcumine et de ses analogues contre l’infection par l’IAV.

7. Entérovirus 71

Bien que des recherches antérieures aient démontré que la curcumine peut inhiber la réplication de l’entérovirus humain 71 (EV71) in vitro [  ], ces études ont été réalisées à l’aide de cellules Vero, qui sont des cellules épithéliales rénales non humaines.

Pour mieux se rapprocher des conditions in vivo de l’infection par EV71, Huang et al. [  ] ont évalué la curcumine contre EV71 dans des cellules épithéliales intestinales humaines HT29. Le traitement avec 10 µM de curcumine a considérablement réduit l’expression des protéines virales, la réplication du génome et le titre, et a empêché la mort cellulaire induite par EV71.

Les tests de temps d’addition ont révélé que la curcumine n’affectait pas l’attachement et l’entrée du virus, mais qu’elle inhibait efficacement l’expression des protéines au cours des premiers stades de l’infection ]. Ces effets semblent être au moins en partie dus à la capacité de la curcumine à inhiber la protéine kinase C-δ (PKCδ).

L’infection d’une cellule avec EV71 induit la phosphorylation d’un résidu clé d’activation de PKCδ, Tyr311, qui est réduit dans les cellules traitées à la curcumine.

L’inactivation de PKCδ à l’aide d’ARNsi ou l’administration de l’inhibiteur de PKCδ, la rotttlerine, a également considérablement réduit l’expression de la protéine virale, indiquant l’importance de l’activation de PKCδ pour une expression optimale du gène EV71 [  ]. 

Le traitement avec 10 à 20 µM de curcumine a également réduit l’expression des protéines virales dans les cellules C2BBe1 qui avaient été différenciées en cellules épithéliales intestinales matures [  ].

Lin et al. ont évalué plusieurs formulations de points quantiques de carbone dérivés de la curcumine (Cur-CQD) contre EV71 [  ].

Ces formulations de points quantiques améliorent la solubilité de la curcumine dans l’eau, ce qui peut expliquer son activité antivirale accrue [  ].

Dans les cellules de rhabdomyosarcome humain (RD), toutes les formulations Cur-CQD avaient des scores CC 50 et EC 50 supérieurs à ceux de la curcumine, Cur-CQD-180 (du nom de la chaleur appliquée pendant la synthèse, c’est-à-dire 180 ° C) ayant la sélectivité la plus élevée index (SI, <0,07 vs 2261,0, respectivement) inhibant l’effet cytopathique induit par EV71 (CPE) et la récupération du virus [ ].

Cur-CQD-180 a réduit l’expression de plusieurs protéines virales lorsqu’il a été ajouté après l’infection, comme la protéine structurelle VP1 et les protéines non structurelles 3CD pro et 3D pol , de manière dose-dépendante [  ]. De plus, Cur-CQD-180 a réduit le clivage du facteur d’initiation de la traduction eucaryote 4G (eIF4G), que le virus utilise pour inhiber la synthèse des protéines de l’hôte tout en encourageant la sienne [  ,  ].

In vivo, le traitement de souris infectées par EV71 avec Cur-CQD-180 a amélioré la survie, réduit les scores de pathologie et empêché la perte de poids induite par le virus par rapport aux souris non traitées et traitées à la curcumine [ ].

Le traitement au Cur-CQD-180 a également réduit la quantité d’ARNm viral et de protéines détectées dans les tissus musculaires du cerveau et des membres [  ].

Ces résultats démontrent le potentiel des formulations de curcumine pour contourner les limites de la curcumine native pour le traitement in vivo contre EV71.

8. Virus Respiratoire Syncytial Humain

L’incubation du virus respiratoire syncytial humain (HRSV) avec des nanoparticules d’argent stabilisées à la curcumine (Cur-AgNP) a produit des particules d’environ 200 nm, ce qui est plus grand que les particules Cur-AgNP ou HRSV seules, ce qui suggère que Cur-AgNP se lie directement au HRSV, et cette liaison semble inhiber l’infection virale [  ].

Le traitement des cellules avec Cur-AgNP après l’infection n’était pas aussi efficace que le prétraitement pour réduire la récupération du virus [  ]. 

Un dérivé de la curcumine dans lequel le médicament a été chargé dans de la β-cyclodextrine et attaché à des feuilles d’oxyde de graphène sulfoné (appelé GSCC) a également été évalué contre le HRSV [  ].

Cette formulation a inhibé le HRSV principalement en empêchant la fixation virale, mais elle a également inhibé le HRSV lorsqu’elle est appliquée aux cellules après l’infection [ ].

Étant donné la présence d’acide sulfonique dans la formulation et que le HRSV peut utiliser le sulfate d’héparine pour l’entrée [  ,  ], les auteurs suggèrent que les feuilles GSCC préviennent l’infection en agissant comme un inhibiteur compétitif pour séquestrer les virus loin de la cellule.

De plus, le pré- et le post-traitement avec les feuilles GSCC ont réduit l’expression de la protéine G virale, qui est responsable de l’attachement viral, indiquant que les feuilles GSCC peuvent également affecter directement l’expression des gènes viraux [  ].

Pris ensemble, ces résultats montrent clairement que l’encapsulation peut être utilisée pour améliorer l’efficacité de la curcumine contre le HRSV.

9. Norovirus

Pour les virus enveloppés, l’incubation directe de la curcumine réduit fréquemment la capacité du virus à infecter les cellules, ce qui serait dû à la capacité de la curcumine à se lier et à inhiber l’action des glycoprotéines de surface sur le virus [  ,  ,  ] .

De manière quelque peu surprenante, l’incubation de norovirus murin (MuNoV) avec ~ 679 µM de curcumine a également réduit de manière significative la formation de plaques, malgré le fait que les norovirus ne sont pas enveloppés [  ].

Cet effet était dépendant du temps et de la dose, suggérant que la réduction de la formation de plaque était due à la neutralisation directe des particules virales plutôt qu’à la prévention de l’infection [ ].

Cependant, dans les cellules HG23 portant le réplicon du norovirus humain (HuNoV), la curcumine n’a eu aucun effet sur la réplication du HuNoV [  ], suggérant que la curcumine n’affecte que l’intégrité des particules virales et ne modifie pas les autres aspects du cycle de vie du virus.

La curcumine a également été étudiée contre les norovirus dans le cadre d’une thérapie photodynamique (PDT), dans laquelle le composé en question (appelé le sensibilisant) est « activé » par exposition à des longueurs d’onde spécifiques de la lumière, conduisant à la production d’espèces réactives de l’oxygène ( ROS).

Le traitement avec 5 µM de curcumine photodynamiquement activée (PDAC) par rayonnement de lumière bleue a réduit les titres de MuNoV avec un effet plus important que la curcumine ou la lumière bleue seule [  ].

La morphologie des virions a été examinée à l’aide de TEM, et les échantillons traités avec PDAC présentaient des débris viraux visibles suggérant que le traitement PDAC est capable de perturber physiquement les particules MuNoV [ ].

Pour un test in vivo de cette thérapie, des huîtres vivantes, connues pour bioaccumuler les norovirus, ont été exposées au MuNoV et à la curcumine pendant 6 h, les intestins des huîtres ont ensuite été prélevés et exposés à la lumière bleue.

Le titrage du virus de ces tissus a montré que, bien que le titre viral ait été réduit de manière dose-dépendante, la curcumine était moins efficace dans les tissus des huîtres par rapport au virus en solution, ce qui a été attribué à une concentration finale inférieure de curcumine dans les huîtres et à une possible absorption. de la lumière par les tissus des huîtres, réduisant la fraction d’énergie atteignant la curcumine [  ].

Randazzo et al. [  ] ont également évalué le PDAC contre le norovirus, en utilisant le MuNoV et le calicivirus félin (FCV) comme substituts du HuNoV.

Le traitement PDAC utilisant jusqu’à 13,6 µM de curcumine a réduit la dose infectieuse de culture tissulaire à 50 % (TCID 50 ) du FCV et du MuNoV, mais s’est avéré plus efficace contre le FCV [  ].

L’augmentation de la concentration de virus a réduit l’effet du PDAC, ce que les auteurs ont attribué à la quantité limitée de ROS produite se répartissant sur une plus grande quantité de virus – chaque particule subit moins de dommages des ROS disponibles [  ].

La stratégie d’utilisation de PDAC contre les norovirus dans les huîtres représente une solution potentiellement simple pour lutter contre l’accumulation de norovirus, étant donné que la curcumine est déjà considérée comme sûre pour une utilisation dans l’industrie alimentaire.

10. Virus de la septicémie hémorragique virale

Le virus de la septicémie hémorragique virale (VHSV) affecte de nombreuses espèces de poissons à travers le monde, avec une mortalité pouvant atteindre 90 % [  ].

Le prétraitement des cellules de tête-de-boule (FHM) avec 0 à 240 µM de curcumine a réduit le CPE et amélioré la viabilité cellulaire de manière dose-dépendante [  ].

L’infection par le VHSV augmente significativement la production de ROS par rapport aux cellules non infectées, et le prétraitement à la curcumine a abaissé la production de ROS aux niveaux de base, ce qui aurait pu contribuer à la baisse du CPE observée dans les cellules prétraitées à la curcumine [  ].

De plus, 120 µM de curcumine ont réduit le nombre de copies du génome viral dans les cellules infectées, indiquant que la curcumine peut inhiber la réplication du virus [ ].

Sur la base de l’analyse du réseau de protéines, les auteurs ont émis l’hypothèse que la curcumine réduisait l’infection par le VHSV en régulant à la baisse la protéine de 71 kDa apparentée au choc thermique (HSC71), qui est naturellement régulée à la hausse par le PNV au début de l’infection. 

Conformément à ce mécanisme, le traitement avec l’inhibiteur de la protéine de choc thermique KNK437 a réduit le CPE induit par le virus et réduit le nombre de copies du génome viral dans la cellule [  ].

11. Virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin

Le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (PRSSV) entraîne d’importantes pertes économiques dans l’industrie porcine [  ].

Bien qu’il existe un vaccin contre le PRSSV, les effets indésirables des traitements vaccinaux ont conduit les chercheurs à rechercher des composés antiviraux [  ].

L’incubation de 15 µM de curcumine directement avec plusieurs souches de PRRSV a empêché l’infection des cellules Marc-145 (permissif à l’infection par le PRRSV) [  ].

Alors que la curcumine n’a pas réduit l’expression des récepteurs de surface ni empêché l’attachement viral, la curcumine a semblé inhiber la fusion et l’internalisation de la membrane cellulaire du PRRSV. Des résultats similaires ont été obtenus dans le macrophage alvéolaire porcin primaire [  ].

12. Transmissible Gastroenteritis Virus

Un autre virus qui cause d’importantes pertes de bétail et économiques dans l’industrie porcine est le virus de la gastro-entérite transmissible (TGV), un coronavirus porcin [  ].

Notant l’activité de la curcumine contre d’autres virus enveloppés, Li et al. [  ] ont évalué la curcumine contre le TGV. L’incubation directe avec au moins 20 µM de curcumine avant l’infection a réduit le rendement viral.

De plus, le traitement à la curcumine a entraîné une diminution dose-dépendante de l’absorption virale et une réduction à la fois du rendement viral (IC 50 de 8,6 µM) et des niveaux de protéines à des concentrations non toxiques pour les cellules rénales porcines (PD-15) [  ].

 

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13. Syndrome Respiratoire Aigu Sévère Coronavirus 2

Bien qu’il n’y ait eu aucun article de recherche publié au moment de la rédaction de cet article sur un effet antiviral de la curcumine sur le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la pandémie mondiale de COVID-19, il a été spéculé que la curcumine pourrait inhiber la réplication du SRAS-CoV-2.

Il a déjà été démontré que la curcumine inhibe la réplication du SRAS-CoV-1 (EC 50 > 10 µM), le coronavirus à l’origine de l’épidémie de 2003 [  ].

De plus, plusieurs études d’amarrage moléculaire ont été réalisées qui suggèrent que la curcumine serait efficace pour inhiber la réplication du SRAS-CoV-2 [  ], en interagissant avec la glycoprotéine de pointe et en inhibant l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) [ ], inhibant la protéine virale non structurale Nsp15 [  ], ou inhibant la principale protéase virale.

 

Virus à ADN

4.1. Virus de l’herpès simplex 2

L’infection par le virus de l’herpès simplex 2 (HSV-2) est associée à une sensibilité accrue à l’infection par le VIH et le contrôle de la réplication du HSV-2 réduit la réplication du VIH [  ].

Dans le cadre de leur étude portant sur l’efficacité de la curcumine contre le VIH, Ferreira et al. [  ] ont également examiné l’effet de la curcumine sur la réplication du HSV-2. Dans les GEC humains primaires, le prétraitement des cellules avec 5 µM de curcumine a réduit l’excrétion du HSV-2 de 1000 fois et 50 µM ont complètement empêché la production de virus [  ]. 

L’étude des voies cellulaires connues pour être impactées par la curcumine impliquée dans le NF-κB était responsable des effets sur le HSV-2 [  ]. Vitali et al. [ ] ont évalué l’efficacité de la curcumine encapsulée par du poly-(acide lactique-co-glycolique) (PLGA, Cur-PLGA), qui peut multiplier par 9 la biodisponibilité de la curcumine [  ] contre l’infection par le HSV-2 in vivo.

Chez la souris, bien que l’administration intravaginale (IVAG) de Cur-PLGA (contenant 0,5 mg de curcumine) ait réduit l’inflammation aiguë induite par les oligodésoxynucléotides CpG (ODN), le Cur-PLGA n’a eu aucun effet sur la survie des souris après une dose faible ou mortelle de VHS-2 [  ].

Les auteurs ont ensuite examiné l’utilisation d’extrait brut de curcumine en conjonction avec des polymères qui augmentent la solubilité de la curcumine dans l’eau [  ,  ].

Comparativement à 1 mg de curcumine brute, souris traitées avec 100 µg de curcumine avec PVP-K30 ou Soluplus ®avaient une survie accrue et des scores de pathologie inférieurs [ ].

Les auteurs ont commenté qu’il est difficile de déterminer si une dose efficace est atteinte lors de l’utilisation de nanoparticules, alors qu’il est plus facile de contrôler le dosage en utilisant des extraits bruts en combinaison avec des composés pour améliorer la solubilité [  ].

4.2. Herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi

Li et al. [  ] ont noté lors de l’examen des gènes et des voies impactés par la curcumine qu’il y avait un chevauchement avec les voies contrôlant la réaction redox de l’endonucléase apurinique/apyrimidique 1 (APE1), suggérant que la curcumine pourrait inhiber les réactions redox APE1.

Étant donné que la réplication du virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV) nécessite la fonction redox d’APE1 [ ], les auteurs ont cherché à savoir si la curcumine pouvait inhiber la réplication du KSHV.

Les cellules BCBL-1 de lymphome effusif primaire (PEL) infectées de manière latente par le KSHV ont été traitées avec du TPA pour induire l’activation du KSHV, puis traitées avec de la curcumine.

Le traitement avec 30 µM de curcumine a bloqué efficacement la réactivation du KSHV en diminuant l’expression de l’activateur de réplication et de transcription du gène switch (RTA) et du gène précoce retardé K8 [  ].

Le traitement à la curcumine a réduit les niveaux d’ADN génomique intra- et extracellulaire du KSHV (IC50 de 8,76 µM et EC50 de 6,68 µM, respectivement) [  ], indiquant que la curcumine est un traitement efficace contre l’infection par le KSHV.

4.3. Herpèsvirus bovin 1

L’herpèsvirus bovin 1 (BoHV-1) incubé directement avec 10 µM de curcumine a provoqué une réduction significative du titre viral tel qu’analysé par TCID 50 [  ].

Cependant, la curcumine n’a pas réduit le titre de BoHV-1 au cours d’un test de liaison, ce qui suggère que la curcumine n’empêche pas l’attachement viral, mais peut plutôt affecter l’internalisation.

Dans les cellules Madin-Darby Bovine Kidney (MDBK), 10 µM de curcumine réduisaient significativement le titre viral lorsqu’elles étaient appliquées au moment de l’infection, mais elles n’avaient aucun effet significatif lorsqu’elles étaient ajoutées immédiatement après l’incubation d’une heure des cellules avec l’inoculum viral.

Les auteurs supposent que la curcumine pourrait inhiber l’infection par le BoHV-1 en régulant à la hausse la formation de radeaux lipidiques, un processus qu’ils ont précédemment signalé comme étant perturbé lors de l’infection par le BoHV-1 [  , ].

Réolon et al. [  ] ont évalué la co-encapsulation de l’acyclovir, un pro-médicament approuvé qui inhibe la réplication du HSV [  ], et de la curcumine dans trois formulations de microparticules (MP) composées des polymères hydroxypropyl méthylcellulose, Eudragit ® RS100, ou les deux pour leur efficacité contre le BoHV -1.

Dans les cellules MDBK, les trois formulations de MP ont réduit de manière significative la formation de plaques de BoHV-1 dans une plus grande mesure que chaque composé de test antiviral individuellement à toutes les concentrations (2,7 à 203,6 µM).

4.4. Adénovirus humain

Notre groupe a évalué la curcumine contre l’adénovirus humain (HAdV). Dans des cellules d’adénocarcinome pulmonaire humain A549 infectées par le HAdV de types 4, 5 ou 7, la curcumine (0 à 100 µM) a provoqué une diminution dose-dépendante de l’expression des protéines virales précoces 1A (E1A), qui sont vitales pour que le virus complète sa cycle réplicatif [  ,   ], indiquant que la curcumine est efficace contre plusieurs types de HAdV.

Le traitement à la curcumine a également diminué le nombre de copies du génome viral HAdV-5, ainsi que la récupération réduite du virus, comme déterminé par le test de plaque [ ]. Cependant, les concentrations les plus efficaces de curcumine n’étaient que légèrement inférieures au CC 50(~ 68 µM) de curcumine dans cette lignée cellulaire, ce qui indique que la curcumine ne peut avoir qu’une fenêtre thérapeutique très étroite contre le HAdV [  ].

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Conclusions

La curcumine et ses analogues sont capables d’inhiber la réplication d’un groupe diversifié de virus par de nombreux mécanismes.

Cependant, la curcumine a une faible biodisponibilité et est rapidement métabolisée, compromettant l’efficacité de la curcumine en tant que composé antiviral et contribuant probablement au succès limité observé dans les essais cliniques humains.

De plus, bien que la consommation de curcumine à fortes doses chez l’homme semble sans danger, de nombreuses études rapportent des concentrations in vitro de CC 50 en dizaines de micromolaires, conduisant à un SI relativement faible, réduisant encore son efficacité potentielle. Néanmoins, la recherche sur la technologie de formulation de la curcumine s’est révélée prometteuse, en raison de l’amélioration de la solubilité, de la stabilité et de l’absorption de la curcumine et de ses dérivés.

La poursuite des recherches sur de telles formulations ainsi que la synthèse de nouveaux dérivés de la curcumine qui présentent une plus grande activité antivirale avec une toxicité réduite peuvent conduire au développement de la curcumine en tant qu’antiviral à large spectre à usage clinique humain.

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