La curcumine en tant que modulateur épigénétique alternatif : mécanisme d’action et effets potentiels
La curcumine (un composé polyphénolique du curcuma) est célèbre pour ses puissantes propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et anticancéreuses, et a un grand potentiel pour agir en tant que modulateur épigénétique.
Les rôles régulateurs épigénétiques de la curcumine comprennent l’inhibition des ADN méthyltransférases (DNMT), la régulation des modifications des histones via la régulation des histones acétyltransférases (HAT) et des histones désacétylases (HDAC), la régulation des microARN (miARN), l’action en tant qu’agent de liaison à l’ADN et interaction avec les facteurs de transcription.
Ces mécanismes sont interconnectés et jouent un rôle essentiel dans la progression tumorale. Les recherches récentes ont démontré le rôle de l’inactivation épigénétique de gènes pivots qui régulent les pathologies humaines telles que les cancers.
L’épigénétique aide à comprendre le mécanisme de chimioprévention du cancer grâce à différents agents thérapeutiques. À cet égard, les composés phytochimiques alimentaires, tels que la curcumine, sont apparus comme une source potentielle pour inverser les modifications épigénétiques et réguler efficacement l’expression des gènes et des cibles moléculaires impliquées dans la promotion de la tumorigenèse.
La curcumine peut également agir comme régulateur épigénétique dans les troubles neurologiques, l’inflammation et le diabète. De plus, la curcumine peut induire les modifications des histones (acétylation/désacétylation), qui sont parmi les changements épigénétiques les plus importants responsables de l’altération de l’expression des gènes conduisant à moduler les risques de cancers.
La curcumine est un agent médicinal efficace, car elle régule plusieurs voies de signalisation moléculaire importantes qui modulent la survie, régissent les propriétés antioxydantes telles que le facteur 2 lié au facteur nucléaire E2 (Nrf2) et les voies d’inflammation, par exemple, facteur nucléaire kappa B (NF-κB).
La curcumine est un puissant inhibiteur du protéasome qui augmente le niveau de p-53 et induit l’apoptose par l’activation des caspases. De plus, la perturbation de l’activité du protéasome 26S induite par la curcumine en inhibant DYRK2 dans différentes cellules cancéreuses entraînant l’inhibition de la prolifération cellulaire ouvre un nouvel horizon pour l’utilisation de la curcumine comme approche préventive et thérapeutique potentielle dans les cancers liés au protéasome.
Cette revue présente un bref résumé des connaissances sur le mécanisme des changements épigénétiques induits par la curcumine et les effets potentiels de la curcumine tels que l’activité antioxydante, l’amélioration de la cicatrisation, la modulation de l’angiogenèse et son interaction avec les cytokines inflammatoires.
Épigénétique : définition, explications
L’épigénétique est l’étude des changements héréditaires dans l’expression des gènes qui n’impliquent pas de changements dans la séquence d’ADN sous-jacente (changement de phénotype sans modification de génotype) qui, à son tour, affecte la façon dont les cellules lisent les gènes.
Les modifications épigénétiques sont des changements du génome qui n’impliquent pas de changement dans la séquence nucléotidique. Ils sont essentiels au développement normal et au maintien des modèles d’expression génique spécifiques aux tissus chez les mammifères.
Introduction
La curcumine, connue scientifiquement sous le nom de diferuloylméthane, est un polyphénol jaune et le composant actif de l’herbe vivace Curcuma longa , généralement connue sous le nom de curcuma ( Aggarwal et Sung, 2009 ).
Il contient 80 % de complexe curcuminoïde, 17 % de diméthoxy-curcumine et 3 % de bisdéméthoxy-curcumine ( Lao et al., 2006 ).
La curcumine est bien connue pour ses puissantes activités anticancéreuses qui ont été systématiquement examinées grâce à l’élucidation d’un certain nombre de mécanismes d’action potentiels. Même si des études pharmacocinétiques ont révélé que la curcumine se trouve à une concentration plasmatique bien moindre chez les êtres humains par rapport à in vitro , de nombreuses études précliniques ont confirmé les activités anticancéreuses de la curcumine ( Cheng et al., 2001; Sharma et al., 2004 ).
La curcumine peut provoquer l’apoptose mais ralentir la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses ( Huminiecki et al., 2017 ).
L’activité biologique active de la curcumine à des concentrations légèrement faibles chez l’homme pourrait être due à la modulation épigénétique de différentes voies. L’épigénétique conduit à des altérations héréditaires de l’expression des gènes tout en maintenant leurs séquences d’ADN codantes.
De plus, il fournit une approche efficace pour inactiver ou activer de manière discriminante l’expression des gènes par des substances endogènes et exogènes ( Davis et Ross, 2007 ).
Les mécanismes de l’épigénétique comprennent des changements dans la méthylation de l’ADN, la modification des histones et l’altération de l’expression des miARN ( Yoo et Jones, 2006 ;Winter et al., 2009 ).
Des complexes naturels comme le resvératrol, le gallate d’épigallocatéchine (EGCG) et la curcumine sont connus pour induire des changements épigénétiques susceptibles d’améliorer la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques habituels et, par conséquent, de supprimer la croissance tumorale ( Li et al., 2010 ).
La curcumine est un composé thérapeutique efficace, car elle contrôle de nombreuses voies importantes de signalisation moléculaire qui à leur tour modulent la survie et les voies qui régissent les facteurs antioxydants (tels que le facteur nucléaire E2-related factor 2, Nrf2) et les réponses inflammatoires comme le facteur nucléaire kappa. B ( Hatcher et al., 2008).
Outre son rôle dans le contrôle de Nrf2 dans divers types de cancers, la curcumine harmonise l’expression de Nrf2 dans diverses affections humaines telles que les troubles neurocognitifs, le diabète et les troubles rénaux.
La curcumine est bien connue comme un médiateur anti-inflammatoire car elle contrôle la réaction anti-inflammatoire en diminuant les activités de la cyclooxygénase (COX-2) et de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) en empêchant la transcription du facteur nucléaire kappa B (NF-κB ), conduisant finalement à l’arrêt de la tumorigenèse ( Surh et al., 2001 ).
La curcumine réduit également l’expression des gènes régulés par le NF-κB, notamment la 5-lipoxygénase (5-LOX), le facteur de nécrose tumorale (TNF), les molécules d’adhésion, les interleukines (IL-1, IL-6, IL-8), la chimiokine récepteur de type 4 (CXCR-4) et protéine C réactive ( Rao, 2007; Skommer et al., 2007 ).
Des études menées sur l’intestin grêle et le foie de souris ont montré que la curcumine peut supprimer ou induire l’expression de nombreux gènes associés à la régulation du cycle cellulaire, de l’apoptose, de l’adhésion cellulaire, des phosphatases et des kinases.
Les changements dans plusieurs enzymes antioxydantes/détoxifiantes de phase II qui sont contrôlés par Nrf2 indiquent les rôles possibles de la curcumine et de Nrf2 dans la réduction du risque de cancer ( Shen et al., 2006).
Une étude récente chez la souris a révélé que la curcumine est un neuroprotecteur en ce qui concerne les dommages induits par l’hémine parmi les principales cultures de neurones des grains cérébelleux.
Ces effets neuroprotecteurs ont été médiés par la synthèse du glutathion (GSH) ou l’inhibition du système hème oxygénase au moyen de la buthionine sulfoximine et de la mésoporphyrine d’étain, respectivement. De plus, les activités de la glutathion S- transférase, de la glutathion réductase et de la superoxyde dismutase ont été augmentées de 2,3, 1,4 et 5,2 fois, respectivement, après une incubation de 24 heures avec de la curcumine.
Ces résultats suggèrent qu’une réponse antioxydante et l’activation de Nrf2 peuvent avoir contribué de manière significative à l’effet protecteur de la curcumine contre la mort neuronale induite par l’hémine ( González-Reyes et al., 2013 ).
La curcumine est une molécule unique aux activités biologiques diverses, dont ses effets bénéfiques sur le diabète, notamment en ce qui concerne la sensibilité à l’insuline.
Des études ont rapporté que la curcumine réduisait l’intolérance au glucose sans influencer la prise de poids en induisant la translocation nucléaire de Nrf2 ainsi que sa cible en aval de l’hème oxygénase-1, qui était diminuée par un régime riche en graisses ( He et al., 2012).
Nrf2 est reconnu comme un facteur majeur de réponse au stress qui atténue les effets indésirables de différents facteurs de stress tels que les xénobiotiques, l’inflammation, les métabolites excessifs et les protéines mal repliées. Des recherches sur les mécanismes moléculaires responsables du potentiel antioxydant apparent de la curcumine ont prouvé la capacité de la curcumine à protéger les cellules nerveuses contre l’abrasion ischémique en impliquant la voie Akt/Nrf2 ( Wu et al., 2013).
L’étude des lésions d’ischémie-reperfusion chez les souris Nrf2−/− a révélé une perméabilité vasculaire, une fonction rénale et une survie sensiblement plus faibles par rapport aux souris de type sauvage. Le modèle de néphropathie diabétique induite par la streptozotocine (STZ) a révélé que les souris Nrf2−/− avaient des reins gravement endommagés et un ADN endommagé par rapport aux souris normales. Le traitement par la cyclosporine A a entraîné une fibrose interstitielle et des lésions rénales relativement plus élevées chez les souris Nrf2−/− ( Liu M. et al., 2009 ; Jiang et al., 2010 ; Shin et al., 2010).
Il a en outre été remarqué que l’apport de curcumine (100 mg/kg) réduisait considérablement l’infiltration des macrophages dans les reins et l’expression de cytokines pro-inflammatoires, dont le TNF-α et l’IL-1β accompagnées de l’inhibition de NF-κB chez les animaux. souffrant de diabète STZ ( Soetikno et al., 2011 ). De plus, la curcumine a également amélioré les effets indésirables de l’hépatotoxicité et des dommages oxydatifs induits par l’arsenic en réduisant les taux sériques élevés d’enzymes hépatiques (AST et ALT) et l’inflation du malondialdéhyde hépatique (MDA).
Il a également diminué les niveaux de GSH hépatique et sanguin grâce à l’activation de Nrf2 ( Gao et al., 2013 ). De plus, la curcumine catalyse également l’expression de gènes qui transcrivent les enzymes antioxydantes ( Rogers et al., 2012 ;Trujillo et al., 2013 ).
Le large éventail de fonctions biologiques mentionnées ci-dessus médiées par la curcumine donne un aperçu de son potentiel thérapeutique dans différentes maladies humaines.
Modulation épigénétique par la curcumine
Différentes études ont clairement décrit le rôle puissant de la curcumine en tant que modulateur épigénétique. Les activités les plus importantes de la curcumine sont résumées dans les aspects suivants.
Désacétylation/acétylation des histones
L’acétylation et la désacétylation des histones sont deux modifications majeures des histones qui sont considérées comme des changements épigénétiques importants pour altérer l’expression des gènes.
Leur déséquilibre peut conduire au risque de cancer ( Gibbons, 2005). Les histones désacétylases (HDAC) sont les enzymes qui interagissent avec l’ADN au moyen de composés multiprotéiques, notamment des co-activateurs et des co-répresseurs.
Les HDAC éliminent le groupe acétyle des protéines histones associées à l’extinction des gènes, tandis que les histones acétyltransférases (HAT) provoquent une acétylation pertinente pour la transcription des gènes. L’équilibre entre l’acétylation et la désacétylation est important pour la régulation de la fonction des gènes.
Les activités irrégulières des HDAC et des HAT ont été associées à l’apparition du cancer. Environ 18 HDAC ont été identifiés qui sont regroupés en quatre classes en fonction de leurs similitudes avec les désacétylases de levure ( Xu et al., 2007 ).
L’inhibition des HDAC par différentes substances est considérée comme une approche thérapeutique du cancer en raison de leur potentiel de régulation de nombreuses activités cellulaires ( Ceccacci et Minucci, 2016 ; Li et Seto, 2016 ).
Les effets potentiels de la curcumine sur les activités des HDAC/HAT ont prouvé que la curcumine est l’inhibiteur le plus puissant des HDAC, ( Bora-Tatar et al., 2009 ). La curcumine s’est également avérée plus efficace que le butyrate de sodium et l’acide valproïque, qui sont considérés comme des inhibiteurs populaires des HDAC.
De plus, l’utilisation de curcumine a considérablement réduit les niveaux de HDAC de classe I, entraînant une augmentation du niveau d’acétylation ( Liu et al., 2005 ;Chen et al., 2007 , 2013 ). La curcumine a montré une inhibition de l’activité HDAC 50 % à une concentration très élevée de 500 M dans les extraits nucléaires HeLa (avec une valeur IC50 de 115 M).
Il a également été rapporté que la curcumine induisait une inhibition globale de l’activité HDAC et réduisait l’activité des isoformes HDAC8 tout en augmentant l’expression des suppresseurs de la signalisation des cytokines, SOCS1 et SOCS3 dans la cellule leucémique ( Chen et al., 2013 ).
De plus, la curcumine présentait une acétylation accrue de l’histone H4 en diminuant les niveaux de HDAC1, 3 et 8 dans les cellules Raji ( Liu et al., 2005 ). L’inhibition directe de la transcription de HDAC4 conduisant à une activité globale réduite de HDAC, a été révélée par le traitement des cellules de médulloblastome avec de la curcumine ( Lee et al., 2011).
Ces résultats ont prouvé que la curcumine est un puissant inhibiteur de l’activité HDAC avec une énergie de liaison libre et une constante d’inhibition (pour HDAC8) comparable à la trichostatine A et au vorinostat ( Bora-Tatar et al., 2009 ).
A l’inverse, la restauration du niveau de HDAC2 dans les poumons affectés dans les troubles respiratoires chroniques a également été observée par l’utilisation de la curcumine. Ces résultats contradictoires ont révélé que l’effet de la curcumine sur l’activité HDAC est variable et probablement spécifique à la lignée cellulaire ( Meja et al., 2008 ).
Le rôle thérapeutique potentiel du gène suppresseur de tumeur p53 est bien établi dans la pathogenèse du cancer humain, car la régulation à la hausse de p53 pourrait inhiber la prolifération cellulaire en induisant l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose dans les cellules cancéreuses ( Kruse et Gu, 2009 ; Gong et al., 2018 ; Su et al., 2018 ).
P53 est une protéine de suppression tumorale importante avec une double activité en tant qu’activateur et répresseur de transcription, associée à la prolifération cellulaire, à la réparation de l’ADN et à la malignité cellulaire. Le p-53 muté ou non fonctionnel a été trouvé dans plus de 50 % de cancers humains, entraînant une résistance à l’apoptose et une prolifération continue ( Kim et An, 2016).
La réactivation pharmacologique de p53 dans le traitement des cancers est envisagée comme une stratégie thérapeutique efficace car la restauration de p53 entraîne l’apoptose dans le lymphome tout en suspendant la croissance cellulaire et la sénescence dans le sarcome ( Ventura et al., 2007 ).
L’activation de p53 par acétylation conduit à sa liaison avec l’ADN qui médie finalement la transcription de cibles en aval (comme GADD45 et p21) pour arrêter le cycle cellulaire et induire l’apoptose ( Gu et Roeder, 1997 ). La curcumine a montré une acétylation de p53 conduisant à l’activation de la voie de signalisation p53 ( Fu et al., 2018).
Le p53 acétylé recrute des HAT comme p300, CBP, etc., pour une acétylation supplémentaire des histones (H3 et H4) au niveau des sites de liaison de p53 acétylés, ce qui conduit à une transcription améliorée de gènes spécifiques. De plus, l’acétylation de p53 est également responsable du maintien de la combinaison des HAT et de p53 ainsi que du maintien de l’activité de p53 ( Barlev et al., 2001 ; Labuschagne et al., 2018 ).
Il a également été rapporté que HDAC1 induit une désacétylation de p53 conduisant à sa dégradation ( Ito et al., 2002 ). La curcumine a montré une inhibition de HDAC1 conduisant à une régulation à la hausse de H3 et p53 acétylés, qui induit finalement la suppression tumorale et l’apoptose ( Balasubramanyam et al., 2004 ).
En plus de l’acétylation, la curcumine a également montré une activation cytoplasmique, une translocation nucléaire et une phosphorylation de la protéine p53 (sur la fraction sérine 15) qui augmente son niveau dans les cellules cancéreuses ( Liontas et Yeger, 2004 ; Pan et al., 2008).
La protéine P53 joue un rôle vital dans la réponse adaptative cellulaire au stress environnemental. Une corrélation positive entre les niveaux de p53 et la réponse au traitement dans le traitement du cancer a été observée tandis qu’une diminution des niveaux de p53 a montré une chimio-résistance dans les cellules cancéreuses.
De plus, la p53 mutée a présenté des propriétés oncogènes et des effets de chimio-résistance négatifs, car les tumeurs avec p53 muté ont montré une faible réponse au traitement anticancéreux dans les cancers du poumon et de la prostate ( Robles et Harris, 2009 ).
La curcumine a également montré l’induction de la synthèse de ROS qui augmente les niveaux de p53 et ses protéines en aval p21 et Bax ( Thayyullathil et al., 2008 ). De plus, la curcumine a montré une apoptose indépendamment de p53 en particulier dans les cellules sans protéine p53 fonctionnelle en régulant à la baisse Bcl-2 et p38 MAPK (Watson et al., 2010 ).
Alternativement, la curcumine peut activer PPARγ qui à son tour transactive p53 conduisant à la médiation de la sénescence cellulaire ( Jin et al., 2016 ). La curcumine seule peut induire l’expression du gène p53 (Trp53) en restaurant le niveau ainsi que la fonction de p53 ( Das et Vinayak, 2015 ).
Il est rapporté que le niveau de p53 dans les cellules est contrôlé par de nombreuses voies, mais la voie principale est la voie p53-murine double minute 2 (MDM2) via une boucle de rétroaction autorégulatrice. La curcumine a montré une régulation négative de MDM2 conduisant à une régulation positive de l’expression de p53 et Bax dans les cellules cancéreuses du myélome multiple ( Li et al., 2015).
En conclusion, il est révélé que la curcumine est efficace pour l’activation et la restauration des niveaux de p53, en particulier dans les cellules présentant une expression ou une fonction de p53 anormale. Par exemple, la curcumine a montré un arrêt du cycle cellulaire (en phase G2) dans les cellules cancéreuses du sein déficientes en p53.
L’activité anormale des HDAC et des HAT est associée à la pathogenèse du cancer, car un équilibre entre l’acétylation et la désacétylation des histones est requis pour la physiologie cellulaire normale.
Des molécules comme la curcumine qui modulent à la fois les HDAC et les HAT pour rétablir cet équilibre possèdent un potentiel anti-tumoral important.
La curcumine a montré une inhibition de l’activité de certaines isoformes de la THA et considérée comme un premier inhibiteur naturel sélectif de la THA ( Devipriya et Kumaradhas, 2013 ).
Récemment, une étude in vitro a révélé une inhibition partielle de l’acétylation de l’histone H3K9 ainsi qu’une inversion de la régulation positive de l’activité des caspases (Caspase-3 et 8) et une régulation négative de Bcl-2 par la curcumine dans l’apoptose induite par l’alcool dans les cellules cardiaques ( Yan et al. , 2017).
La curcumine a également montré une inhibition de l’acétylation de protéines non histones telles que la protéine VIH-Tat, entraînant une obstruction de la prolifération virale, montrant son potentiel en tant qu’adjuvant dans le traitement du VIH ( Morimoto et al., 2008 ).
La curcumine s’est avérée spécifiquement liée à la suppression de l’acétylation (de l’histone et de la p53) en inhibant l’activité HAT de la protéine de liaison p300/CREB à partir de la chromatine mais pas d’une matrice d’ADN. La curcumine est un inhibiteur spécifique de la famille p300/CBP sans effet sur les autres THA comme PCAF/GCN5 ( Balasubramanyam et al., 2004 ; Marcu et al., 2006).
Cet effet inhibiteur sélectif de la curcumine est médié par sa fonction d’accepteur de réaction de Michael et fait de la curcumine une meilleure molécule pharmacologique avec un potentiel thérapeutique anticancéreux.
L’inhibition de p300/CBP peut conduire à une dégradation de p53 mais elle n’a pas été observée dans une plus large mesure car p53 peut être simultanément acétylée par d’autres HAT (non inhibées par la curcumine) qui restaurent son état d’acétylation dans la plage physiologique même après traitement à la curcumine.
De plus, la curcumine a déclenché l’apoptose induite par la caspase-3 et la poly (ADP-ribose) polymérase parmi les cellules de gliome par hypo-acétylation des histones ( Kang et al., 2006 ). L’acétylation/désacétylation des chaperons moléculaires, des facteurs de transcription, du cytosquelette et des protéines effectrices est considérée comme une approche régulatrice épigénétique importante (Glozak et al., 2005 ).
NF-κB est un agent de transcription pro-inflammatoire qui subit une acétylation avant l’activation de centaines de gènes concernés par des processus cellulaires variés ( Gupta et al., 2010 ). NF-kB est acétylé au niveau de nombreux résidus lysine au moyen d’acétyltransférases p300/CBP. Il a également été rapporté que la curcumine supprime l’acétylation de RelA médiée par p300 ( Chen et al., 2001 ).
De même, la curcumine a considérablement diminué l’expression de CBP/p300 HAT acétylée, conduisant à l’inhibition de la liaison NF-κB ( Yun et al., 2010 ). De plus, la curcumine a supprimé l’acétylation résultant de l’hypertrophie et de la liaison de GATA4 qui est un agent de transcription sensible à l’hypertrophie dans les cardiomyocytes de rat.
Cela signifie que la suppression de l’activité de p300 HAT par la curcumine pourrait servir d’intervention thérapeutique potentielle pour l’insuffisance cardiaque chez l’homme ( Morimoto et al., 2008 ). Enfin, la curcumine a également incité le recontrôle du destin des cellules souches neurales par la réduction des intensités d’acétylation des protéines histones H3 et H4 ( Kang et al., 2006 ).
La curcumine peut modifier à la fois les HAT et les HDAC par des mécanismes similaires. Par exemple, la pression oxydative peut stimuler NF-κB par l’activation de l’activité naturelle de la HAT qui entraîne l’expression de médiateurs pro-inflammatoires ; d’autre part, il peut supprimer l’activité des HDAC ( Rahman et al., 2004 ).
Par conséquent, la curcumine peut contrôler l’acétylation et la désacétylation en modulant le stress oxydatif. La curcumine modifie les régions de queue N-terminales des histones (H3, H4 et H2A) qui affectent finalement de nombreuses voies de signalisation cellulaire, conduisant à une expression altérée de nombreux gènes ( Fu et Kurzrock, 2010 ; Azad et al., 2013).
Cette modification peut influencer un large éventail de processus cellulaires tels que la transcription, le cycle cellulaire, la différenciation, la réparation et la recombinaison de l’ADN, etc. ( Strahl et Allis, 2000 ; Duncan et al., 2008 ; Scully, 2010 ).
Récemment, un traitement à la curcumine a révélé l’inhibition de l’activité de la p300 HAT, entraînant une diminution de l’acétylation des protéines pro-nociceptives (BDNF et Cox-2) dans le modèle de douleur neuropathique chez la souris ( Zhu et al., 2014 ).
De plus, il a également été démontré que la curcumine module les voies de réponse aux dommages à l’ADN en inhibant les activités de la THA ( Ogiwara et al., 2013).
Les modifications des histones médiées par la curcumine ne sont pas bien définies, à l’exception de sa fonction dans l’acétylation, et nécessitent donc des investigations supplémentaires pour fournir des informations sur son mécanisme d’action potentiel.
Méthylation de l’ADN
La méthylation joue un rôle vital dans la gestion des activités biologiques normales des systèmes vivants ( Esteller, 2007 ). La méthylation de l’ADN est un type de modification transmissible de l’ADN qui n’altère pas la séquence nucléotidique codante, cependant, elle peut directement supprimer l’expression d’un gène ( Das et Singal, 2004 ).
L’hypométhylation et l’hyperméthylation de l’ADN ont été observées dans les cellules cancéreuses. L’hypométhylation peut aider à l’expression de gènes pro-métastatiques et de proto-oncogènes quiescents, puis d’améliorer la progression de la tumeur.
Hyper-méthylation localisée dans les îles particulières de CpG dans des sections de promoteurs de gènes spécifiques (par exemple, les gènes liés à la suppression tumorale) peut conduire à la réduction au silence de la transcription et un défaut de contrôle du développement de la tumeur ( Ehrlich, 2009).
La S-adénosyl-méthionine fonctionne comme un donneur de groupe méthyle pour la méthylation de l’ADN en présence d’ADN méthyl-transférases, notamment DNMT1, DNMT3a et DNMT3b, pour produire la 5-méthylcytosine ( Herman et Baylin, 2003 ).
Les études explorant l’ influence de la curcumine sur la méthylation de l’ ADN sont résumées dans le tableau 1 . Il a été démontré que la curcumine inhibe les activités des DNMT et modifie ensuite de manière significative le schéma de méthylation de l’ADN dans différentes cellules tumorales ( Liu Z. et al., 2009 ; Jha et al., 2010 ; Kuck et al., 2010 ; Link et al. ., 2013 ).
Des études d’amarrage moléculaire ont révélé un blocage covalent du thiolate catalytique de DNMT1 par la curcumine, entraînant une hypométhylation ( Liu Z. et al., 2009).
La curcumine a induit l’inversion de la méthylation de l’ADN dans les cellules leucémiques, une action comparable à celle de la décitabine (un puissant agent hypométhylant) dans les études mondiales sur la méthylation de l’ADN. De plus, il a également induit la déméthylation et l’expression de Neurog1 dans les cellules cancéreuses de la prostate LNCaP ( Shu et al., 2011 ).
L’effet de la curcumine sur l’hypométhylation globale de l’ADN n’a pas été observé car elle n’a pas modifié le schéma de méthylation des éléments nucléaires 1 longuement intercalés (LINE-1) dans les cellules cancéreuses du côlon humain. Cependant, il a réduit la méthylation des gènes liés à la voie NF-κB.
Fait intéressant, il a été observé que l’activité d’hypométhylation de la curcumine dépendait de la densité de méthylation en raison de la déméthylation sélective des sites CpG partiellement méthylés autres que les gènes entièrement méthylés ( Link et al., 2013).
De plus, le traitement avec la curcumine a montré une réactivation des gènes suppresseurs de tumeurs silencieux en induisant la déméthylation des promoteurs de ces gènes (par exemple, RARβ2 dans les lignées cellulaires du cancer du col de l’utérus humain et p15 INK4B dans la leucémie myéloïde aiguë), conduisant à une suppression tumorale remarquable ( Jha et al. , 2010 ; Yu et al., 2013 ). De même, il a également induit l’inversion de la méthylation du promoteur Nrf2 dans les cellules cancéreuses de la prostate ( Khor et al., 2011 ).
À l’inverse, certaines études n’ont rapporté aucune activité de déméthylation par la curcumine car aucune hypométhylation globale significative de l’ADN n’a été observée dans la leucémie et le cancer colorectal suite aux traitements à la curcumine ( Medina-Franco et al., 2010 ; Link et al., 2013 ).
Plus tard, ces résultats contradictoires ont été confirmés par Hassan et al. (2015)basée sur l’analyse de la méthylation globale de l’ADN par pyroséquençage de l’ADN. Ils ont signalé que la curcumine et son analogue structurel, la diméthoxycurcumine (DMC) n’ont révélé aucune activité d’hypométhylation significative, même à des concentrations très élevées.
Étonnamment, ils ont observé l’induction de l’expression de gènes méthylés par le promoteur par le DMC sans inverser la méthylation de l’ADN. Des études antérieures ont également soutenu ces résultats car l’induction de l’expression dans les gènes respectifs a été observée dans les promoteurs méthylés ( Pruitt et al., 2006 ; Raynal et al., 2012 ).
La FDA a approuvé deux agents hypométhylants, à savoir la 5-azacytidine et la décitabine, pour le traitement du syndrome myélodysplasique (SMD).
Ces deux éléments ont le potentiel de rendre les cellules cancéreuses plus sensibles aux agents chimiothérapeutiques.
Il serait intéressant de découvrir comment l’hypométhylation variable induite par la curcumine peut déclencher une chimio-sensibilisation dans les cancers. Il est important de noter qu’un essai initial utilisant le docétaxel après un traitement à la curcumine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique a assuré des guérisons temporaires chez cinq patientes tandis que la maladie est restée constante chez trois patientes sur huit ( Bayet-Robert et al., 2010).
De telles réponses imprévues peuvent être dues à la libération de ces deux agents de manière séquentielle. La libération séquentielle de ces deux agents hypométhylants a maximisé l’activité épigénétique de la curcumine pour le traitement du cancer. De plus, l’utilisation de la curcumine dans divers modèles de cancer a prouvé qu’elle pouvait être utilisée comme chimiosensibilisateur pour le traitement du cancer.
Expression miARN
Les miARN sont décrits comme de minuscules ARN régulateurs non codants composés de 17 à 25 nucléotides ( Croce, 2009 ). Ils réduisent le taux de traduction et/ou augmentent la destruction des ARNm lorsqu’ils sont exprimés de manière anormale. Ils jouent également un rôle important dans la différenciation cellulaire, le cycle cellulaire, l’apoptose, les métastases, l’angiogenèse, l’invasion et le développement des tumeurs ( Negrini et al., 2007 ).
De plus, 50 gènes de miARN ont été reconnus chez l’homme et il est supposé qu’environ 500 gènes de miARN humains n’ont pas encore été découverts. Le rôle fonctionnel réel de nombreux miARN est encore inconnu chez les mammifères ( Bentwich et al., 2005 ). Cependant, on considère que chez l’homme environ 30% du génome pourrait être régulé par des miARN ( Bartel, 2004 ).
L’instabilité de l’expression du miARN, le traitement des précurseurs du miARN, les changements dans la séquence du miARN et son ARNm cible peuvent avoir des influences négatives sur les activités cellulaires et sont considérés comme liés au cancer ( Davis et Ross, 2008 ).
La formation de cellules souches cancéreuses ainsi que le phénotype de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) typiquement résistant aux médicaments des lignées cellulaires cancéreuses est contrôlée par quelques miARN ( Li et al., 2010 ).
De plus, les gènes responsables principalement des voies de signalisation, notamment Akt, NF-κB et MAPK, sont régulés par la curcumine ( Mukhopadhyay et al., 2001 ; Sarkar et Li, 2004). De même, les miARN sont également capables de réguler ces voies de signalisation cellulaire. Par conséquent, la modulation fonctionnelle des miARN est considérée comme une approche thérapeutique rationnelle pour le traitement de différents types de cancers.
Il a été rapporté que la curcumine module l’expression du miARN dans les cellules cancéreuses du pancréas humain. Sur la base d’une incubation de la curcumine pendant une période de 72 h, une régulation à la hausse considérable a été observée dans 11 miARN tandis que 18 miARN étaient régulés à la baisse, dont le miARN-22 était le plus régulé à la hausse tandis que le miARN-199a était le plus régulé à la baisse.
La régulation à la hausse induite par la curcumine du miARN-22 a inhibé l’expression des gènes cibles, y compris le récepteur des œstrogènes 1 et Sp1 ( Sun et al., 2008). Ces résultats suggèrent que la régulation de miARN particuliers par la curcumine peut supprimer la croissance des cellules cancéreuses pancréatiques.
De plus, la mort cellulaire programmée parmi les cellules adénocarcinomes pulmonaires humaines multirésistantes A549/DDP peut être provoquée par la curcumine par une voie de signalisation basée sur les miARN. La curcumine a principalement montré la régulation négative de l’expression du miARN-186 dans ces cellules ( Zhang et al., 2010 ).
La manipulation épigénétique des miARN par la curcumine a été observée dans les cellules cancéreuses du pancréas dans une étude avec l’identification d’environ 50 gènes candidats ciblés par les miARN-22 ( Sun et al., 2008 ).
De plus, la curcumine a également montré qu’elle induisait une sensibilité à la gemcitabine dans les cellules cancéreuses du pancréas en modifiant l’expression de miR-21 et miR-200 ( Ali et al., 2010 ).
Le miARN-200 a le potentiel de supprimer l’EMT, l’étape d’introduction de la métastase, par la régulation du réseau cellulaire épithélial en ciblant directement les inhibiteurs transcriptionnels de la E-cadhérine, ZEB1 et ZEB2 ( Korpal et al., 2008). Ainsi, ce serait une approche thérapeutique importante pour cibler des miARN particuliers pour le traitement du cancer. Cela pourrait être fait en éradiquant les cellules de type EMT tolérantes aux médicaments ou les cellules souches cancéreuses.
En revanche, le miARN-21 est surexprimé dans diverses tumeurs et facilite l’invasion, les métastases et le cancer. Par conséquent, il est considéré comme un oncomiR.
De plus, une concentration accrue de miARN-21 a été observée chez les patients atteints de cancer colorectal résistant à la chimiothérapie ( Yu et al., 2013 ).
Le traitement à la curcumine réduit l’activité du promoteur miARN-21. Il diminue également l’expression du miARN-21 dans les tumeurs primaires en supprimant la liaison de l’AP-1 au promoteur tout en initiant l’expression des inhibiteurs tumoraux tels que Pdcd4 qui est une cible du miARN-21 ( Mudduluru et al., 2011 ) .
Le traitement à la curcumine a révélé une régulation à la hausse de l’expression du miARN-203 mais une régulation à la baisse de ses gènes cibles (Akt2 et Src), conduisant finalement à une prolifération réduite mais à une apoptose accrue dans les cellules cancéreuses de la vessie ( Saini et al., 2011 ) .
Ces effets ont été médiés par l’hypo-méthylation de la région promotrice du miARN-203 induite par la curcumine. De même, la curcumine a régulé à la hausse l’expression des miARN-15a et miARN-16 tout en supprimant la protéine anti-apoptotique (Bcl-2) dans les cellules cancéreuses du sein ( Yang et al., 2010 ). La régulation à la hausse des miARN suppresseurs de tumeurs ( let-7a,b,c,d , miR-26a , miR-101 , miR-146a et miR-200b, c) a également été médiée par la curcumine dans les carcinomes pancréatiques ( Bao et al., 2012 ).
Une expression plus élevée de miARN-130a a été associée à une chimio-résistance chez les patients atteints de cancer du côlon, entraînant de mauvais résultats cliniques ( Kara et al., 2015 ). Récemment, il a été rapporté que la curcumine induisait une régulation négative de miR-130a, conduisant à l’activation de Wnt/β-catenine dans le cancer du côlon ( Dou et al., 2017 ).
De même, la régulation à la baisse de miR-27a (oncogène) mais la régulation à la hausse de miR-34a ont été induites par la curcumine accompagnée d’une modulation des cibles en aval, conduisant à l’arrêt du cycle cellulaire et à l’apoptose dans les cellules cancéreuses colorectales ( Toden et al., 2015 ) .
Ces résultats fournissent des preuves solides que des composés bioactifs tels que la curcumine pourraient être utilisés comme remède efficace contre les cancers, en particulier lorsque les thérapies traditionnelles sont combinées à des composés chimio-préventifs naturels qui sont généralement sans danger pour l’homme ( Li et al., 2010 ).
Les effets synergiques des changements épigénétiques (déméthylation et acétylation/désacétylation des histones) induits par la curcumine en font la molécule anticancéreuse la plus prometteuse qui peut également réguler à la hausse de manière sélective les miARN suppresseurs de tumeurs tout en régulant à la baisse les miARN oncogènes, conduisant à arrêter la progression du cancer ( Figures 1 , 2 ).
Figure 1. Modulations épigénétiques induites par la curcumine.
Figure 2. Voies modulées par la curcumine pour induire la suppression tumorale et l’apoptose.
Curcumine et liaison de l’ADN
Les fondements moléculaires des divers modes d’action thérapeutiques de la curcumine ne sont pas bien connus, probablement parce que jusqu’à présent, la plupart des travaux de recherche se sont principalement concentrés sur les puissantes cibles macromoléculaires de la curcumine, c’est-à-dire les protéines. Tandis que, moins d’attention a été accordée à son potentiel de se lier directement à l’ADN et/ou de réguler directement les processus épigénétiques en tant qu’agent de liaison à l’ADN.
En 2004, des techniques de spectroscopie d’absorption et de dichroïsme circulaire ont été utilisées pour démontrer une communication directe entre la curcumine et les duplex synthétiques et naturels de l’ADN. L’analyse des estimations de modélisation moléculaire et des données spectrales a déduit la capacité de liaison à l’ADN de la curcumine.
La curcumine est également une sonde moléculaire capable d’étudier les polymorphismes conformationnels naturellement significatifs induits par les cations et le pH dans l’ADN/ARN (Zsila et al., 2004 ). Par conséquent, il pourrait être reconnu comme un nouveau facteur de liaison au sillon mineur phénolique doté d’une puissante capacité anticancéreuse et d’un potentiel thérapeutique.
De même, en utilisant les techniques d’analyse UV et l’infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), il a été constaté que la curcumine a la capacité de se lier avec les sillons mineurs et majeurs du duplex d’ADN, avec le groupe phosphate du squelette et également avec la base d’ARN ( Nafisi et al., 2009 ).
L’interface entre ces biopolymères et la curcumine n’a montré aucun changement de conformation. Cependant, Nafisi et al. (2009) ont rapporté que la thymine O 2 attache la curcumine au petit sillon de l’ADN tandis que la guanine et l’adénine N 7 facilitent la liaison de la curcumine non seulement au sillon principal mais également au groupe phosphate du squelette.
De plus, l’uracile O 2 provoque la liaison à l’ARN tandis que les atomes de guanine et d’adénine N 7 facilitent la liaison au groupe phosphate du squelette. Fait intéressant, la liaison de la curcumine à l’ADN était plus forte que sa liaison à l’ARN.
La pentamidine est essentiellement un antibiotique diarylamidine utilisé pour traiter la leishmaniose, la pneumonie et la trypanosomose ( Fairlamb, 2003 ). Il fonctionne en interagissant avec le génome des pathogènes par liaison sélective avec le petit sillon de l’ADN, tout comme la curcumine, et perturbe les activités régulières des topo-isomérases pathogènes ( Neidle, 2001 ; Bischoff et Hoffmann, 2002 ).
La curcumine a également été recommandée pour le traitement de la trypanosomose ( Araujo et Leon, 2001 ; Saleheen et al., 2002 ).
Influence de la curcumine sur les facteurs de transcription
Les facteurs de transcription sont des protéines qui peuvent se lier sélectivement à des régions amplificatrices ou promotrices (éventuellement au niveau des queues d’histone) pour réguler l’expression de nombreux gènes. Un certain nombre de facteurs transcriptionnels ont été découverts et caractérisés avec des domaines de liaison et d’activation d’ADN fonctionnellement divers dans de nombreux organismes.
De nombreux facteurs transcriptionnels possèdent un potentiel thérapeutique en raison de leur implication dans des voies régulatrices clés ( Shishodia et al., 2007 ).
Par exemple, des facteurs de transcription comme NF-κB, le transducteur de signal et l’activateur de transcription (STAT) et la protéine activatrice-1 (AP-1) régulent l’expression des gènes qui contrôlent la prolifération cellulaire, la survie, les métastases, l’invasion, la transformation, la mort cellulaire programmée , l’adhésion et l’angiogenèse ( Aggarwal, 2004 ;Aggarwal et al., 2009 ; Gupta et al., 2010 ).
Les facteurs de transcription qui jouent un rôle important dans la cancérogenèse comprennent l’élément de réponse électrophile (EpRE), la -caténine, la réponse de croissance précoce-1 (Egr-1), le récepteur aux androgènes (AR), le récepteur-c activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-c), et le facteur 2 lié à NF-E2 (Nrf2).
Il a été démontré que la curcumine inhibe l’activation de NF-κB, entraînant la suppression de l’expression de la cycline D1, de la cyclooxygénase-2 et de la métalloprotéinase matricielle-9 induite par la fumée de cigarette en médiant la voie de la kinase IκBα dans le carcinome pulmonaire humain ( Sishodia et al., 2003 ).
Il a été suggéré que la modulation de NF-κB (régulation négative) par la curcumine était réduite par l’inhibition de la kinase IκB (IKK). La curcumine a également le potentiel de réprimer le NF-κB actif dans le lymphome à cellules du manteau en supprimant l’activité d’IKK (Shishodia et al., 2005 ).
Par conséquent, les niveaux de matrice métalloprotéinase-9, cyclooxygénase-2 et cycline D1 ont été régulés à la baisse. De plus, la curcumine a provoqué l’inhibition de la voie NF-κB induite par le paclitaxel dans les cellules cancéreuses du sein ainsi que la suppression des cellules cancéreuses du sein humaines chez la souris nude ( Aggarwal et al., 2005 ).
Les protéines activatrices jouent un rôle clé dans le processus de tumorigenèse en raison de leur capacité à transformer les cellules cancéreuses ( Karin et al., 1997 ). L’inhibition de facteurs tumorigènes pouvant activer AP-1 et JNK a été observée en réponse à un traitement à la curcumine ( Huang et al., 1991 ; Chen et Tan, 1998 ).
L’inhibition d’AP-1 induite par la curcumine était le résultat de son interface directe avec le motif de liaison à l’ADN AP-1 ( Bierhaus et al., 1997 ). L’activation de STAT 3 et de NF-κB a été inhibée par la curcumine, entraînant une régulation négative des gènes impliqués dans l’apoptose et la prolifération cellulaire ( Mackenzie et al., 2008 ). La curcumine a également montré l’inhibition de STAT 3 phosphorylation, conduisant à l’induction de l’apoptose dans le myélome cellulaire ( Bharti et al., 2003 , 2004 ).
Il est bien établi que la curcumine est un inhibiteur du protéasome qui augmente la p53 et induit l’apoptose par activation des caspases ( Bech-Otschir et al., 2001 ; Jana et al., 2004 ).
De nombreuses études ont décrit les effets de la curcumine sur le protéasome, mais le mécanisme exact de l’inhibition du protéasome n’a pas été clairement validé.
Récemment, Banerjee et al. (2018)ont montré que la curcumine est un inhibiteur très efficace de la kinase 2 régulée par la tyrosine à double spécificité (DYRK2). Ils ont rapporté que la curcumine perturbe l’activité du protéasome 26S en inhibant DYRK2 dans différentes cellules cancéreuses, conduisant à l’inhibition de la prolifération cellulaire chez la souris.
Cette découverte ouvre un nouvel horizon pour l’utilisation de la curcumine comme approche potentielle de prévention et de traitement des cancers liés au protéasome (par exemple, le cancer du sein triple négatif et le myélome).
L’interaction de la curcumine avec une variété de molécules cellulaires est due à sa structure chimique adaptable. De telles interactions conduisent à des effets biologiques diversifiés, notamment la régulation du cycle cellulaire, la suppression de la croissance, l’induction de distinctions développementales, le piégeage des espèces réactives de l’oxygène (ROS), la chimio-prévention et la régulation à la hausse des facteurs pro-apoptotiques (Surh, 1999; Chauhan, 2002; Miquel et al., 2002; Saleheen et al., 2002; Taher et al., 2003; Itokawa et al., 2008).
Autres effets potentiels de la curcumine
De nombreuses études ont rapporté de multiples effets potentiels induits par la curcumine qui découlent essentiellement de l’interaction de la curcumine avec l’ADN, l’ARN et les protéines. Les effets les plus importants peuvent être classés en activité antioxydante, cicatrisation, modulation de l’angiogenèse et cytokines inflammatoires.
Effets antioxydants de la curcumine
Le stress oxydatif joue un rôle important dans de nombreuses maladies telles que l’ischémie cérébrale, l’ischémie myocardique, le choc et l’hémorragie, l’hypoxie, le cancer et les lésions des cellules neuronales.
La curcumine possède des activités antioxydantes plus puissantes que les antioxydants reconnus (par exemple, les vitamines E et C), ce qui en fait un agent thérapeutique puissant dans de nombreuses maladies inflammatoires ( Toda et al., 1985 ).
La curcumine est un piégeur idéal d’un large éventail d’espèces réactives de l’oxygène ( Reddy et Lokesh, 1994 ; Unnikrishnan et Rao, 1995 ; Sreejayan et Rao, 1997 ). De plus, la curcumine avait la capacité de supprimer la peroxydation lipidique dans divers modèles animaux ( Sreejayan et Rao, 1994).
La curcumine a induit l’inhibition de la peroxydation lipidique, conduisant à la protection des cellules rénales (LLC-PK1) contre les lésions oxydatives ( Cohly et al., 1998 ). Il a également médié les modifications biochimiques induites par l’ischémie dans le cœur dans un modèle félin ( Dikshit et al., 1995 ).
Le traitement des cellules endothéliales vasculaires avec de la curcumine a augmenté l’expression de l’hème oxygénase, conduisant à l’atténuation des dommages oxydatifs ( Motterlini et al., 2000 ). La curcumine a également prouvé son efficacité dans la protection du myocarde du rat contre les lésions ischémiques myocardiques induites par l’isoprénaline ( Nirmala et Puvanakrishnan, 1996 ; Manikandan et al., 2004 ).
Ces effets bénéfiques de la curcumine étaient principalement associés à sa capacité à piéger les ROS et à l’inhibition des enzymes lysosomales ( Nirmala et al., 1999 ). Le traitement à la curcumine a également montré des effets bénéfiques sur les lésions rénales en limitant l’expression de Fas-L et Fas ( Jones et al., 2000 ).
La curcumine médiait la redistribution subcellulaire en modulant les voies de la protéine kinase dans les cœurs hypoxiques de lapin et présentait la translocation de Hsp70i de la fraction particulaire à la fraction cytosolique ( Rafiee et al., 2003 ).
La supplémentation en curcumine dans l’alimentation a montré des effets souhaitables dans les troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer ( Calabrese et al., 2003 ; Yang et al., 2005 ). La neuroprotection par la curcumine a été médiée en empêchant la peroxydation lipidique, en diminuant la formation de peroxynitrite mais en augmentant les enzymes antioxydantes endogènes dans un modèle d’ischémie cérébrale de rats ( Thiyagarajan et Sharma, 2004).
En conclusion, il a été révélé que la curcumine est utile pour soulager de nombreuses affections dues au stress oxydatif. Ces propriétés défensives de la curcumine sont principalement dues à son potentiel antioxydant et devraient donc être exploitées pour produire de nouvelles options thérapeutiques pour lutter contre les maladies mortelles.
Améliorer la cicatrisation des plaies par la curcumine
La réparation des tissus et la cicatrisation des plaies sont des mécanismes complexes qui incluent des processus tels que la douleur, la granulation et le remodelage des tissus.
Une séquence compliquée des processus est initiée après la blessure, y compris l’interface entre diverses cytokines, les protéines de la matrice extracellulaire (ECM), les facteurs de croissance et leurs régulateurs. Les connaissances antérieures sur le potentiel de la curcumine dans la cicatrisation des blessures ont conduit à l’évaluation de l’effet de la curcumine dans l’amélioration de la cicatrisation des plaies.
Les biopsies de plaies traitées par la curcumine ont indiqué de multiples cellules infiltrantes comme les fibroblastes, les neutrophiles et les macrophages par rapport aux blessures non traitées.
La contraction de la plaie a été accélérée en raison de la migration accrue des myofibroblastes, des fibroblastes et des macrophages dans les plaies traitées par la curcumine ( Sidhu et al., 1998). La relocalisation de différentes cellules constitue une source efficace de facteurs de croissance nécessaires au maintien de nombreux processus naturels de cicatrisation des plaies.
L’expression de la fibronectine (FN) et du collagène est stimulée par le facteur de croissance transformant bêta 1 (TGF-β1) avec l’augmentation du développement in vivo du tissu de granulation pendant la cicatrisation ( Quaglino et al., 1990 ). Le traitement à la curcumine a amélioré l’expression du collagène et de la FN ( Sidhu et al., 1998 ).
De plus, la curcumine a amélioré la création de tissu de granulation, y compris une réépithélialisation rapide, une plus grande teneur en cellules et une néo-vascularisation de la plaie altérée par l’hydrocortisone ainsi que le diabète ( Sidhu et al., 1999 ) en contrôlant l’expression de TGF-β1, ses récepteurs et l’oxyde nitrique synthase au cours de la cicatrisation ( Mani et al., 2002 ).
La modulation de l’activité NF-κB par la curcumine exerce des effets avantageux en augmentant la régénération des muscles peu de temps après un traumatisme ( Thaloor et al., 1999 ).
De nombreux rapports suggèrent un rôle antioxydant de la curcumine dans la cicatrisation des plaies en indiquant sa capacité à prévenir les dommages résultant du peroxyde d’hydrogène dans les fibroblastes et les kératinocytes chez l’homme ( Phan et al., 2001).
De même, le traitement de la matrice de collagène avec de la curcumine a montré une réparation rapide des plaies, une meilleure prolifération cellulaire et une recherche efficace de radicaux libres par rapport aux rats traités au collagène et témoins ( Gopinath et al., 2004 ).
Le prétraitement à la curcumine a amélioré la formation de nucléotides, de collagène, d’hexosamine et de nitrite. L’examen histologique des biopsies de blessures a révélé un meilleur dépôt de collagène et une augmentation des niveaux vasculaires et fibroblastiques, indiquant le rôle potentiel de la curcumine dans l’amélioration du retard radio -induit dans la cicatrisation des plaies ( Jagetia et Rajanikant, 2005 ).
Le potentiel antioxydant de la curcumine en fait également un agent anti-ulcéreux prometteur en raison de sa capacité défensive contre la peroxydation lipidique, l’épuisement du glutathion et l’oxydation des protéines.
La curcumine a non seulement accéléré la réparation des plaies, mais a également protégé contre l’ulcère gastrique en améliorant l’activité de la MMP-2 et en réduisant l’activité de la MMP-9 ( Swarnakar et al., 2005).
Ces résultats ont évidemment recommandé l’efficacité de la curcumine dans la cicatrisation des plaies, amélioré le contrôle de la formation du tissu de granulation ainsi que la stimulation des facteurs de croissance. Il est évident que la curcumine complète la cicatrisation des plaies à différents niveaux.
Récemment, la nano-curcumine a montré une mobilisation des fibroblastes au site de la plaie en activant la voie de signalisation Wnt en partie médiée par la protéine-1 liée à Dickkopf. De plus, il présentait également une inhibition persistante de la réponse inflammatoire en diminuant la protéine chimiotactique des monocytes-1 ( Dai et al., 2017 ).
Modulation de l’angiogenèse par la curcumine
L’angiogenèse est d’une importance vitale dans de nombreuses activités physiologiques, y compris le processus de reproduction, le développement de l’embryon, la réparation osseuse et la cicatrisation des plaies.
Au contraire, l’angiogenèse irrégulière s’est avérée pathologique et liée à la croissance de tumeurs, à la rétinopathie du diabète, aux hémangiomes et à la polyarthrite rhumatoïde.
Le rôle de l’angiogenèse en ce qui concerne la croissance des tumeurs primaires ainsi que leur métastase aux organes distants est bien établi ( Folkman, 1995 ).
Des études ont révélé la puissante capacité anti-angiogénique de la curcumine ( Thaloor et al., 1998 ). De plus, la curcumine a également montré qu’elle inhibe la néo-vascularisation cornéenne dans la cornée de souris ( Arbiser et al., 1998).
Une telle efficacité thérapeutique dans la cornée a également été suggérée après l’apport de curcuminoïdes alimentaires chez la souris ( Mohan et al., 2000 ).
Des rapports ont montré que certains analogues de la curcumine peuvent présenter des capacités angiostatiques ( Ahn et al., 2002 ; Shim et al., 2002 ).
Des conséquences similaires des analogues de la curcumine ont également été documentées pour les gènes de MMP-9 et VEGF ( Hahm et al., 2004 ). Il est bien reconnu que les gènes MMP et les suppresseurs particuliers apparentés ont un rôle clé dans la régulation de la réorganisation de la matrice et l’initiation de l’angiogenèse ( Schnaper et al., 1993 ).
La modulation des MMP (responsables de la réduction des activités angiogéniques) a été démontrée par la curcumine et ses analogues (Thaloor et al., 1998; Kim et al., 2002; Hahm et al., 2004).
Médiation des cytokines inflammatoires
La curcumine a montré la répression des médiateurs pro-néoplasiques et pro-inflammatoires en aval, y compris une expression réduite de l’IL-8 et de l’IL-6 en réaction au contact acide dans les lignées cellulaires épithéliales œsophagiennes humaines ( Rafiee et al., 2009 ).
Il a également diminué l’expression impulsive de l’IL-8 et de l’IL-6 dans quatre lignées cellulaires variées de carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
Ces résultats ont révélé une inhibition induite par la curcumine des voies de signalisation intermédiaires telles que NF-κB. De plus, la curcumine supprime également la production d’interleukine 8 et 6 dans les cellules cancéreuses du cou et de la tête en inhibant la Iκ kinase chez l’homme ( Cohen et al., 2009 ).
Le prétraitement par la curcumine a restauré les cytokines hépatiques, y compris IL-1α et , IL-2, IL-6 et IL-10 à des intensités normales après les blessures.
De plus, NF-κB et AP-1 ont été activés différentiellement à 2 et 24 h après l’hémorragie. Les lésions hépatiques ont été réduites par l’aspartate transaminase sérique chez les animaux prétraités par la curcumine qui souffraient d’hémorragie sévère.
De telles conséquences ont montré que la défense fournie par la curcumine contre les dommages de réanimation/hémorragie peut être due à l’inactivation de facteurs transcriptionnels responsables de la régulation des cytokines ( Gaddipati et al., 2003 ).
Dans différentes conditions expérimentales, la curcumine est reconnue comme un facteur anti-inflammatoire capable ( Pari et al., 2008). La curcumine médie l’expression de cytokines inflammatoires induites par les ultraviolets ou le TNF-α dans les cellules humaines ( Jiang et al., 2009 ; Reuter et al., 2009 ; Wang et al., 2009 ).
Toutes ces modulations moléculaires induites par la curcumine avec des avantages vitaux pour la santé pourraient être exploitées dans des thérapies alternatives pour gérer des maladies graves chez l’homme ( Figure 2 ).
Conclusion
Les preuves fournies par des expériences diversifiées menées ces dernières années soutiennent l’argument selon lequel les composés phytochimiques alimentaires comme la curcumine ont des atouts importants en tant que modulateurs épigénétiques.
Les altérations épigénétiques peuvent être modulées par des interférences nutritionnelles, pharmacologiques et environnementales.
Cette caractéristique a stimulé les perspectives de développement d’approches thérapeutiques axées sur différents facteurs épigénétiques, notamment la THA, les DNMT, les miARN et les HDAC, en ajoutant des polyphénols alimentaires comme la curcumine.
La curcumine est une molécule polyvalente ayant une structure adaptable avec diverses fonctions biologiques. La curcumine est un puissant inhibiteur du protéasome qui augmente le niveau de p53 et induit l’apoptose par l’activation de la caspase mitochondriale.
La curcumine perturbe également l’activité du protéasome 26S en inhibant DYRK2 dans différentes cellules cancéreuses, entraînant l’inhibition de la prolifération cellulaire.
Cependant, des travaux de recherche supplémentaires sont nécessaires pour explorer tout le potentiel épigénétique de la curcumine pour prévenir et guérir des maladies mortelles comme les cancers.
Contributions d’auteur
- 1 Key Laboratory of Buffalo Genetics, Breeding and Reproduction Technology, Ministère de l’Agriculture et Guangxi Buffalo Research Institute, Académie chinoise des sciences agricoles, Nanning, Chine
- 2 Institut des sciences animales et laitières, Université d’agriculture Faisalabad, Faisalabad, Pakistan
- 3 Faculté des sciences vétérinaires, Université Bahauddin Zakariya, Multan, Pakistan
- 4 Département de zoologie, faune et pêche, Université d’agriculture Faisalabad, Faisalabad, Pakistan
FH a conçu l’idée et en a rédigé les grandes lignes. MAA, AJ et AN ont rassemblé la littérature et rédigé les différentes sections du manuscrit. FH, MSR et MSK ont édité et révisé le manuscrit. FH et CY ont apporté les dernières modifications, édité le manuscrit et finalisé le tableau et les figures.
Le financement
Ce travail a été soutenu par des subventions de la National Natural Science Foundation of China (31460613 et 31560649) et du National Key Research and Development Program of China (2016YFD0500507 et 2018YFD0501600).
Déclaration de conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêt potentiel.
Les références
Mots clés : curcumine, cancer, modulation épigénétique, traitement alternatif, angiogenèse
Citation : Hassan F, Rehman MS, Khan MS, Ali MA, Javed A, Nawaz A et Yang C (2019) Curcumine en tant que modulateur épigénétique alternatif : mécanisme d’action et effets potentiels. Devant. Genet. 10:514. doi: 10.3389/fgene.2019.00514
Reçu : 05 décembre 2018 ; Accepté : 10 mai 2019 ;
Publié: 04 juin 2019.
Édité par:
Asma Amleh , Université américaine du Caire, Egypte
Revu par:
Stella Gagliardi , Casimiro Mondino National Neurological Institute Foundation (IRCCS), Italie
Tomas J. Ekström , Karolinska Institute (KI), Suède
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